Sistema inmune y enfermedades alérgicas

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SISTEMA INMUNE Y ENFERMEDADES ALÉRGICAS

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SISTEMA INMUNE, ENFERMEDADES ALÉRGICAS Y EL SISTEMA NERVIOSO

MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

Las enfermedades alérgicas están causadas por respuestas inmunitarias desfavorables inducidas por alérgenos que provocan varios síntomas en distintos órganos y que, a menudo, la medicina moderna no puede controlar por completo. Las bases inmunológicas de las enfermedades alérgicas se observan en dos fases: sensibilización y desarrollo de respuestas de linfocitos T y B de memoria, así como producción de IgE y de funciones efectoras, que se relacionan con los eosinófilos, células linfoides innatas, subgrupos de células dendríticas, células epiteliales e inflamación/lesión tisular, barrera epitelial, remodelación tisular y cronicidad en el asma, la dermatitis atópica (DA) y la rinitis alérgica (RA). Los distintos fenotipos y endotipos patológicos pueden ponerse de manifiesto con distintos mecanismos moleculares dominantes, biomarcadores relacionados y respuestas al tratamiento biológico. Existen múltiples factores mecanicistas implicados de forma compleja en la patogenia de las inflamaciones alérgicas. Por tanto, se requiere conocer en profundidad sus mecanismos para desarrollar métodos eficaces de prevención y avanzar más en las modalidades terapéuticas. En este capítulo, se presentan los mecanismos celulares y moleculares de las enfermedades alérgicas.

La inflamación alérgica es el resultado de una compleja interacción entre células tisulares estructurales y células inflamatorias, incluidos los mastocitos, basófilos, linfocitos, células dendríticas, eosinófilos y, en ocasiones, los neutrófilos.

• Las citocinas son familias de proteínas secretadas que median en las reacciones inmunitarias e inflamatorias desarrolladas en focos locales o a distancia.

• El sistema inmunitario innato es el que primero responde a las primeras señales infecciosas e inflamatorias, tras lo cual activa e instruye al sistema inmunitario adaptativo para elaborar respuestas de linfocitos T y B específicas de antígenos y desarrollar memoria inmunológica.

• El reconocimiento y la captación de antígenos, la sensibilización alérgica, la inflamación y la enfermedad se originan en el sistema inmunitario innato.

• Las respuestas inmunitarias adaptativas dependen de la activación de linfocitos T CD4+ vírgenes y de su diferenciación en células efectoras. Los linfocitos Th2 CD4+ son mediadores cruciales de la inflamación alérgica.

• La producción de anticuerpos IgE está regulada sobre todo por linfocitos Th2. Los linfocitos Th2 activados desencadenan la producción de IgE en los linfocitos B a través de una combinación de señales que incluyen citocinas secretadas (IL-4 o IL-13) y la superficie celular (CD40L).

• Una mejor comprensión de la fisiopatología de la inflamación alérgica permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la inflamación alérgica crónica.

El proceso inflamatorio tiene varias características comunes que comparten las distintas enfermedades alérgicas, como el asma, la rinitis alérgica o la rinosinusitis y la dermatitis atópica (eczema). La inflamación alérgica se caracteriza por la activación dependiente de la IgE de los mastocitos de las mucosas y por una infiltración de eosinófilos que está organizada por un gran número de linfocitos T cooperadores tipo 2 (Th2) CD4+ activados. Además de estas células, varios tipos de células inflamatorias producen múltiples mediadores inflamatorios, como lípidos, purinas, citocinas, quimiocinas y especies reactivas de oxígeno. Intervienen tanto los mecanismos innatos como adaptativos y también múltiples citocinas y quimiocinas.

ORÍGENES DE LA ENFERMEDAD ALÉRGICA

Los factores genéticos son importantes para determinar la susceptibilidad individual a la enfermedad alérgica. Al mismo tiempo, el ambiente de las primeras etapas de la vida desempeña un papel crucial a la hora de modelar el desarrollo inicial y modificar el riesgo al influir tanto en el sistema inmunitario como en los sistemas orgánicos en desarrollo. La comprensión del modo en el que los factores genéticos hereditarios contribuyen a la susceptibilidad individual, la gravedad y la respuesta al tratamiento en la enfermedad alérgica, junto con el papel que la disregulación del desarrollo del sistema inmunitario y de otros órganos durante el período intrauterino y las primeras etapas de la vida desempeña en el comienzo de la enfermedad alérgica, es esencial para identificar a las personas en situación de riesgo y las posibles intervenciones terapéuticas para la prevención primaria de la enfermedad alérgica.

Conceptos clave

• La susceptibilidad a la enfermedad alérgica y la gravedad de esta tienen una base genética. • La enfermedad alérgica se origina en las primeras etapas de la vida, como resultado de la interacción entre la susceptibilidad hereditaria y la exposición ambiental.

• Hay múltiples genes (cada uno con un efecto modesto) e influencias ambientales que se combinan para producir los fenotipos de las enfermedades alérgicas.

• La identificación de los factores de susceptibilidad genética mediante estudios de asociación genómica ha proporcionado nuevos datos sobre la patogenia de la atopia y la enfermedad alérgica.

• Los análisis farmacogenéticos de genes de las vías relevantes para una terapia en particular permiten individualizar el tratamiento del paciente.

• Los cambios medioambientales actuales están aumentando la predisposición a la enfermedad alérgica y a otras muchas enfermedades mediadas por mecanismos inmunitarios. Existe evidencia de que algunos factores de riesgo del estilo de vida pueden modificar ciertos fenómenos de la expresión génica mediante cambios epigenéticos.

• En el contexto del incremento de las tasas de enfermedades alérgicas, es probable que las diferencias perinatales respecto a la función inmunitaria (incluidos los linfocitos T efectores, Treg y las respuestas innatas) reflejen las influencias cambiantes del ambiente materno, así como el riesgo genético. Además, en las personas que más adelante desarrollan asma y dermatitis atópica, se observan al nacer diferencias en otros órganos, como el pulmón y la piel.

• Los lactantes que más adelante desarrollan enfermedad alérgica muestran diferencias relacionadas con la edad en cuanto al desarrollo inmunitario posnatal, incluido el patrón y la evolución de los linfocitos T efectores y de las respuestas innatas, con aparición de diferencias en cuanto a la función de los Treg.

• Varios hallazgos recientes sugieren que la unión a receptores de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), como los receptores tipo Toll (TLR), en la vida prenatal y en las primeras etapas posnatales, es crucial para modelar el sistema inmunitario, y las diferencias de exposición a microorganismos, incluida la microbiota del aparato digestivo, influyen en el desarrollo de enfermedad alérgica.

Desde hace mucho tiempo, se ha observado que la enfermedad alérgica es más frecuente en determinadas familias y que los factores genéticos son importantes a la hora de determinar la susceptibilidad individual. Al mismo tiempo, el ambiente de las primeras etapas de la vida desempeña un papel crucial a la hora de modelar el desarrollo inicial y modificar el riesgo, influyendo tanto en el sistema inmunitario como en los sistemas orgánicos en desarrollo (fig. 1). Esto se refleja en el reciente y drástico aumento de las alergias en los lactantes, que solo puede explicarse en términos de un cambio ambiental producido en los últimos años. Sin embargo, es probable que las variantes genéticas también intervengan en la vulnerabilidad individual a un rango de factores de riesgo ambientales y a un gran número de consecuencias fenotípicas. El potencial adicional de influencias transgeneracionales subraya la complejidad de las interacciones entre genes y ambiente.

Genética

Fenotipos asociados a susceptibilidad: (cutánea, barrera cutánea, función pulmonar, hiperactividad bronquial), expresión y progresión: gravedad, farmacocinética

Enfermedad alérgica precoz

Ambiente/epigenética

Influencias prenatales, alérgenos, infecciones respiratorias, humo de tabaco, contaminantes atmosféricos, dieta, desarrollo pulmonar, etc

Enfermedad persistente crónica

Heterogeneidad y gravedad de la enfermedad

Figura 1. La enfermedad alérgica, como el asma, se debe a una combinación de genética y exposiciones ambientales que da lugar a una enfermedad en las primeras etapas de la vida. Las variantes génicas adicionales y otras exposiciones ambientales causan una enfermedad persistente crónica con subtipos heterogéneos (p. ej., asma leve frente a grave.

Aunque la alergia es una enfermedad inmunitaria "sistémica", se manifiesta ampliamente en órganos específicos sobre todo los que constituyen una interfase con el ambiente, como la piel, el aparato respiratorio respiratorio y el aparato digestivo. Estas localizaciones también son los lugares donde se inicia y se regula la tolerancia mucosa, para determinar los patrones de inmunidad sistémica. Por este motivo, el desarrollo de los órganos y los fenómenos iniciales en las superficies mucosas pueden tener un papel central a la hora de programar los perfiles sistémicos de la inmunidad tanto mucosa como sistémica y la susceptibilidad a la inflamación y las enfermedades inmunitarias.

Las exposiciones ambientales, incluida la dieta materna, el balance de nutrientes, la colonización ambiental, las exposiciones a toxinas y otros factores inductores de estrés oxidativo y de inflamación, interactúan con factores genéticos hereditarios y epigenéticos para influir directa e indirectamente en el desarrollo de los órganos y en la programación inmunitaria, tanto en el embarazo como en el período posnatal. En este capítulo, se resumen los conocimientos sobre el modo en el que los factores genéticos hereditarios contribuyen a la susceptibilidad individual, la gravedad y la respuesta al tratamiento en la enfermedad alérgica, así como la evidencia de que la alergia es una consecuencia de la disregulación durante el período intrauterino y las primeras etapas de la vida del desarrollo del sistema inmunitario y orgánico. Se presta una atención especial a los factores de riesgo ambientales contribuyentes que actúan antes de la concepción, en la vida intrauterina y a principios del período posnatal. El conocimiento de ambos tipos de factores es esencial para identificar a las personas en situación de riesgo y las posibles intervenciones terapéuticas para la prevención primaria de la enfermedad alérgica.

Genética de la enfermedad alérgica

Existe una base genética de la susceptibilidad a la mayoría de las enfermedades comunes y la susceptibilidad individual depende de la interacción entre factores hereditarios y exposiciones ambientales multifacéticas1. Además, se acepta ampliamente que la variación de la respuesta individual al tratamiento y el riesgo de reacciones adversas también tienen, en parte, una base genética2. La heredabilidad es la proporción de la variación observada en un rasgo particular que puede atribuirse a factores genéticos hereditarios en contraste con los de tipo ambiental. Los estudios de heredabilidad han demostrado que existe un riesgo hereditario en la atopia (la propensión a producir IgE específica de alérgeno) y el asma, pero que muchos de estos factores de riesgo son independientes. Por ejemplo, el asma puede manifestarse en ausencia de atopia, y los estudios de heredabilidad han demostrado la existencia de factores genéticos que determinan la susceptibilidad a la enfermedad alérgica que son independientes de la atopia. De forma similar, la atopia está presente a menudo sin que exista una enfermedad clínica. Por tanto, aunque la atopia es un factor de riesgo para el asma, varios estudios han confirmado que los principales factores de susceptibilidad para la enfermedad alérgica, como el asma y el eczema no se relacionan con la susceptibilidad a la atopia per se. En general, la susceptibilidad a la enfermedad alérgica se debe a la herencia de muchos factores de susceptibilidad genética, cada uno de los cuáles tiene un efecto pequeño. Al igual que sucede con muchas enfermedades comunes, el defecto o defectos bioquímicos específicos a nivel celular y las exposiciones ambientales que desencadenan el inicio de la enfermedad alérgica no están claros, aunque se ha acumulado mucha información sobre las vías moleculares implicadas en la patogenia. El estudio de la genética de estas afecciones permite identificar nuevos factores implicados en la etiología de la enfermedad alérgica, lo que hace posible comprender mejor los mecanismos fundamentales de estas enfermedades (cuadro 1).

Cuadro 1

¿Cómo mejoran los estudios genéticos sobre la enfermedad alérgica los conocimientos y el tratamiento de la enfermedad?

Mayor comprensión de la patogenia de la enfermedad
La identificación de variantes genéticas específicas que se asocian con susceptibilidad a la enfermedad subraya el papel en la enfermedad de genes nuevos y de las vías bioquímicas y celulares en las que intervienen. Esto puede dar lugar a nuevas dianas farmacológicas para desarrollar tratamientos Identificación de factores ambientales que interactúan con la dotación genética de una persona para iniciar la enfermedad
Prevención de la enfermedad mediante modificación ambiental • Identificación de personas susceptibles
Cribado neonatal precoz y terapias preventivas dirigidas a personas de riesgo con el fin de prevenir la enfermedad
Terapias dirigidas
Subclasificación de la enfermedad (endotipos) basándose en la genética y elaboración de terapias específicas dirigidas basadas en esta clasificación
Determinación de la probabilidad de que una persona responda a un tratamiento concreto (farmacogenética) y planes terapéuticos individualizados

Evidencia de un componente genético en la enfermedad alérgica

Estudios de heredabilidad En los estudios de agregación familiar y de gemelos, se ha descrito una agregación familiar significativa de la atopia, la enfermedad alérgica y los fenotipos intermedios relacionados, como la hiperreactividad bronquial (HRB) y la concentración sérica total de IgE. Por ejemplo, si una persona tiene un familiar con asma, la probabilidad de que dicha persona desarrolle asma es 3-4 veces mayor que la de la población general. Unas tasas de concordancia mayores para un fenotipo de enfermedad en gemelos monocigóticos (que comparten el 100% de sus genes) en comparación con gemelos dicigóticos (que comparten el 50% de sus genes idénticos por descendencia) también proporcionan una evidencia importante de un componente genético en la enfermedad alérgica Por ejemplo, se observa una mayor correlación de las concentraciones de IgE séricas totales y una mayor concordancia para el asma en gemelos monocigóticos que en dicigóticos.

Una observación clave realizada en los estudios de heredabilidad es la «susceptibilidad del órgano terminal», es decir, la enfermedad alérgica (GWAS, genome-wide association studies) en cohortes extensas de casos y controles.

Estudios de asociación de genes candidatos

Los estudios de asociación de genes candidatos evalúan la variación genética en la región de los genes en los que los datos fisiológicos hacen sospechar su implicación (candidatos) en la patogenia de la enfermedad. Por ejemplo, los genes, como los que codifican las citocinas, quimiocinas y sus receptores, así como los factores de transcripción, receptor de IgE de alta afinidad (FcɛR1), etcétera., son candidatos plausibles para la enfermedad alérgica. Los datos de este tipo de estudios suelen obtenerse de personas no emparentadas (casos y controles). Los polimorfismos en el gen que se consideran funcionales (es decir, que afectan a la expresión génica o a la función de la proteína codificada) se evalúan a continuación para ver si se asocian con la enfermedad o fenotipo en cuestión. La ventaja del enfoque de gen candidato es que dichos genes tienen plausibilidad biológica y suelen mostrar consecuencias funcionales conocidas que tienen implicaciones potencialmente importantes para la enfermedad de interés. Los inconvenientes son la limitación a genes que tienen una implicación conocida o supuesta en la enfermedad, lo que excluye el descubrimiento de genes nuevos que puedan influir en la misma.

Estudios de asociación genómica (GWAS)

Aunque se han identificado genes para enfermedades comunes, como el asma y la alergia, en estudios de genes candidatos o de una vía en casos y controles, en la actualidad, gracias tanto al mapeo de los polimorfismos en el genoma como a los avances en la tecnología de genotipificación, es posible escanear todo el genoma con independencia de una hipótesis en casos frente a controles, para identificar múltiples genes de susceptibilidad, cada uno de los cuales contribuye a un efecto pequeño. Actualmente se dispone de micromatrices (chips) de ADN para la genotipificación simultánea de millones de SNP por persona. El coste ha disminuido progresivamente y las tasas de precisión han aumentado, lo que hecho que este sea un enfoque potente para estudiar la genética de las enfermedades comunes.

El primer GWAS para las enfermedades complejas se describió en 2005 y en la actualidad ha transformado el estudio de los factores genéticos en las enfermedades comunes complejas. Los GWAS han proporcionado unas asociaciones estadísticas convincentes entre cientos de fenotipos (desde enfermedades comunes a parámetros fisiológicos, como la altura y el índice de masa corporal, y parámetros biológicos, como las concentraciones de lípidos circulantes y el recuento de eosinófilos) y cientos de loci diferentes en el genoma humano, lo que ha proporcionado nueva información sobre los procesos biológicos subyacentes a estos fenotipos y enfermedades.

Interpretación de los resultados de los estudios genéticos

Hay que recordar que, en los estudios de asociación, la observación de una asociación entre un fenotipo y un alelo particular puede deberse a varias razones. Una asociación positiva entre el fenotipo y el alelo se producirá si el alelo es la causa del fenotipo o contribuye a él. Sería de esperar que esta asociación se replicase en otras poblaciones con el mismo fenotipo, a menos que haya varios alelos diferentes en el mismo locus que contribuyan al mismo fenotipo, en cuyo caso la asociación sería difícil de detectar, o si el rasgo fuese predominantemente el resultado de diferentes genes en la otra población (heterogeneidad genética) o dependiese de la interacción con una exposición ambiental no presente en la población de replicación. Otra razón para la ausencia de replicación podría ser la diferente definición del fenotipo entre los estudios. Por ejemplo el fenotipo «atopia» se ha definido como una prueba de punción cutánea positiva, una prueba de radioalergoadsorción (RAST) positiva, una IgE sérica total elevada, o una combinación de estas pruebas.

Aunque estos fenotipos están claramente relacionados, es probable que algunos genes que influyen en la concentración de IgE total no influyan en la respuesta de IgE específica a los alérgenos y viceversa. Por último, puede que las asociaciones positivas no se repliquen porque el modelo auténtico de susceptibilidad genética a las enfermedades (como el asma y la atopia) es complejo.

Es muy posible que cualquier variante de susceptibilidad particular tenga un efecto relativamente leve sobre el fenotipo y que la magnitud de su efecto se vea influida por genes de otros loci (interacciones gen-gen, epistasis) y por exposiciones ambientales (interacciones gen-ambiente). Debido a que los genes de fondo y los factores ambientales difieren entre las poblaciones, no debería sorprender que las asociaciones con SNP o haplotipos únicos sean distintas entre las poblaciones.

También se pueden identificar asociaciones positivas entre un alelo y un fenotipo por varias razones aparte de por un efecto real de la variante en cuestión sobre la susceptibilidad a la enfermedad. El desequilibrio de ligamiento (DL) es la correlación entre variantes cercanas, de modo que los alelos situados en polimorfismos próximos (observados en el mismo cromosoma) se asocian en una población con más frecuencia que si no estuviesen ligados. Por tanto, un alelo puede mostrar una asociación positiva con la enfermedad si el alelo tiende a localizarse en el mismo cromosoma parental donde también se encuentra la mutación causante del rasgo con más frecuencia de lo que sería de esperar por azar. Por ejemplo, es improbable que el SNP que presenta la asociación más fuerte con el fenotipo patológico en un locus particular en un GWAS sea el auténtico polimorfismo causal, sino que señala una región de DL que contiene uno o más genes en los que se sitúa el (o los) polimorfismo(s) causal(es). Puede que una asociación no se replique en estudios subsiguientes debido a la existencia de distintos patrones de DL en diferentes poblaciones. Una asociación positiva entre un alelo y un rasgo también puede ser artefactual debido a una mezcla reciente de la población. En una población con una ascendencia mixta, cualquier rasgo presente con una frecuencia mayor en un subgrupo de la población (p. ej., un grupo étnico particular) presentará una asociación positiva con un alelo que también sea más frecuente en dicho subgrupo de la población. Para evitar que la mezcla cause asociaciones espurias, los estudios deberían realizarse en poblaciones grandes y relativamente homogéneas. La asociación positiva entre polimorfismos y fenotipo puede reflejar un error de tipo I o resultados falsos positivos. La principal causa del error tipo I consiste en las comparaciones múltiples en estudios de múltiples polimorfismos del mismo gen, polimorfismos de múltiples genes o fenotipos múltiples.

Conocimientos actuales sobre la genética de la enfermedad alérgica

ATOPIA

Los estudios genéticos en los que se utilizan fenotipos relevantes para la atopia, como las respuestas de IgE específica y la concentración sérica de IgE total, han identificado diversas variantes genéticas asociadas con la atopia. Por ejemplo, los estudios iniciales de genes candidatos en el caso de genes candidatos funcionales evidentes (p. ej., la vía de señalización de citocinas Th2) han mostrado una asociación constante con la atopia1. Más recientemente, el uso de los métodos de asociación genómica ha proporcionado datos significativos sobre la base genética de la predisposición atópica. Esto ha permitido identificar una serie de variantes génicas asociadas con fenotipos de atopia en genes, como la cadena alfa del receptor de alta afinidad para la IgE (FCER1A), el factor de transcripción que regula las respuestas Th2 STAT6, así como la región genética del cromosoma 5q31 que contiene los genes que codifican las citocinas Th2 típicas IL-4 e IL-13.

La atopia es una hipersensibilidad al medio ambiente, con un origen genético. Por múltiples y complejas razones, el cuerpo reacciona de forma exagerada ante ciertos alérgenos e irritantes como el polvo, el polen, etc. La atopia puede expresarse en forma de asma, eczema o la famosa “fiebre del heno”.

En la imagen se muestra una variante de la dermatitis en bebés que afecta a entre el 15 y el 20% de los niños (es decir, 1 bebé de cada 5) y el 60% de los casos comienzan en el primer año de vida. Esto demuestra lo común que es esta condición.

Se trata de una afección que puede parecerse a una forma de eczema que suele comenzar en los tres primeros meses después del nacimiento, pero que no está causada inicialmente por el contacto con un producto que cause alergia.

Como era de esperar, algunos de los loci identificados en estos estudios también se asocian con enfermedades alérgicas como el asma. Por ejemplo, se ha demostrado que la variación del grupo génico de citocinas Th2 en el cromosoma 5 también se asocia con el asma. Este solapamiento entre la variación genética que predispone a la atopia y la que subyace al asma no es sorprendente, dado los conocimientos actuales sobre el papel que desempeñan la IgE y las respuestas inmunitarias mediadas por Th2 en la patogenia de la enfermedad alérgica, y los estudios sobre la heredabilidad que han sugerido que los genes de predisposición a la atopia se solapan con los que predisponen al asma. Sin embargo, lo que es notable es que el solapamiento entre los loci identificados como predisponentes para las concentraciones séricas de IgE y la enfermedad alérgica sea tan pequeño. Por ejemplo, en un gran estudio de GWAS realizado en 10.365 personas europeas con asma diagnosticada por un médico y 16.110 controles, los loci que presentaban una fuerte asociación con las concentraciones de IgE no se asociaban con el asma, a excepción de la IL-13 y la región HLA, lo que sugiere que los determinantes genéticos de la atopia son muy distintos de los que predisponen a las manifestaciones clínicas específicas de la atopia, como el asma.

ASMA

El asma ha sido la enfermedad alérgica más estudiada en lo que respecta a la genética. Las variantes genéticas de muchos genes se han asociado con el asma y fenotipos relacionados, como la hiperreactividad de la vía aérea, la respuesta broncodilatadora y la función pulmonar, utilizando métodos de genes candidatos y genómicos, como se ha descrito previamente.

Los estudios genéticos aumentan los conocimientos sobre la patogenia del asma El estudio de la base genética del asma ha revelado datos sorprendentes sobre la patogenia de esta compleja enfermedad. Al principio, al igual que sucedió con la atopia, la mayoría de los estudios de genes candidatos en el asma se centraron en la asociación de polimorfismos funcionales en los componentes de las respuestas inmunitarias mediadas por Th2. Por ejemplo, el gen que codifica la citocina efectora Th2, IL-13, es uno de los genes que presenta una asociación más constante con el asma y los fenotipos relacionados. Los polimorfismos de varios genes adicionales que codifican proteínas reguladoras de la producción de linfocitos T Th2, como la proteína de unión a GATA 3 (GATA3), T-bet, el factor de transcripción necesario para el desarrollo de los linfocitos Th1 (codificado por el gen TBX21), y la citocina IL-4, su receptor IL-4Rα, y el transductor de la señal posterior STAT6 se han asociado también de forma repetida con una mayor susceptibilidad al asma y los fenotipos relacionados, y existe evidencia de que puede haber un efecto sinérgico sobre el riesgo de la enfermedad cuando se hereda más de una de estas variantes.

Aunque los estudios de estos y otros genes candidatos biológicos han aumentado los conocimientos sobre la base genética de la susceptibilidad al asma, no han proporcionado información nueva sobre los mecanismos biológicos importantes en dicha enfermedad, puesto que el papel de las proteínas codificadas por estos genes ya estaba (por lo general) bien establecido en el asma en ausencia de estudios genéticos. Sin embargo, en estudios genéticos sobre el asma, sobre todo de genes identificados mediante métodos de asociación del genoma completo independientes de una hipótesis, se ha realizado la sorprendente observación de que los genes que codifican proteínas implicadas en respuestas inmunitarias mediadas por Th2 no son los únicos factores, ni siquiera los más importantes, que subyacen a la susceptibilidad al asma. A partir de los estudios de heredabilidad de la enfermedad alérgica, está claro que la propensión a desarrollar atopia está influida por factores distintos a los que intervienen en las manifestaciones clínicas de enfermedades alérgicas como el asma. Sin embargo, estos factores de enfermedad requieren interaccionar con la atopia (o con algo más) para desencadenar la enfermedad. Por ejemplo, en el asma, la broncoconstricción se desencadena sobre todo por una respuesta alérgica a un alérgeno inhalado, acompañada de una inflamación eosinofílica en las vías aéreas, pero en algunas personas que pueden tener «genes de susceptibilidad al asma», pero no atopia, el asma se desencadena por otras exposiciones, como el diisocianato de tolueno. Es posible segregar los genes en los que se ha identificado su contribución al asma en cinco grandes grupos:

1. Genes implicados en modular directamente una respuesta a las exposiciones ambientales. Entre ellos, se incluyen los genes que codifican los componentes del sistema inmunitario innato que interactúan con las concentraciones de exposición microbiana para alterar el riesgo de desarrollar respuestas inmunitarias alérgicas, como los genes que codifican los componentes de la vía de respuesta al LPS, por ejemplo CD14 y TLR4, lo que subraya la importancia de la inmunidad innata en el asma. Otros genes de respuesta ambiental son los de las enzimas desintoxicantes, como los genes de la glutatión S-transferasa (GST) que modulan el efecto de exposiciones que implican un estrés oxidativo, como el humo del tabaco y la contaminación atmosférica, y el gen CDHR3 que es un receptor de rinovirus expresado en epitelios, en el que se ha identificado una asociación con exacerbaciones de asma grave en la primera infancia.

2. Genes implicados en mantener la integridad de la barrera epitelial en la superficie de las mucosas y que provocan la señalización del epitelio al sistema inmunitario después de la exposición ambiental. Por ejemplo, el gen PCDH1, que codifica la protocadherina-1, un miembro de una familia de moléculas de adhesión celular que se expresa en el epitelio bronquial, también se ha identificado como un gen de susceptibilidad para la HRB. La interleucina-33, identificada por métodos tanto de gen candidato como genómicos, se produce en el epitelio de las vías aéreas en respuesta a la lesión y dirige la producción de citocinas asociadas a Th2, como la IL-4, IL-5 e IL-13.

3. Genes que regulan la respuesta inmunitaria, incluidos los que regulan la diferenciación Th1/Th2 y la función efectora como se ha descrito antes, pero también otros, como IL6R, identificado recientemente en un estudio de GWAS en la población australiana, y que pueden regular el nivel de inflamación pulmonar.

4. Genes implicados en la determinación de la respuesta tisular a la inflamación crónica, como la remodelación de la vía aérea. Incluyen genes como SMAD3, que codifica una proteína de señalización intracelular que se activa por la citocina profibrosa TGF-β.

5. Genes modificadores de la enfermedad que, en lugar de determinar la susceptibilidad al asma per se, modifican los fenotipos relacionados con la progresión de la enfermedad, como la frecuencia de la exacerbación, la gravedad de la enfermedad y el desarrollo de una obstrucción fija (irreversible) al flujo aéreo. Por ejemplo, en varios estudios se ha demostrado que los factores genéticos pueden modificar el efecto de las exposiciones ambientales, como la vitamina D o la exposición a contaminantes aéreos de tipo partículas en suspensión (PS10), sobre la frecuencia de las exacerbaciones. La aparición de los estudios de asociación genómica en poblaciones con asma grave y exacerbaciones asmáticas puede ayudar a predecir mejor los fenotipos de exacerbación y a subclasificar los pacientes en fenotipos que pueden reflejar una patogenicidad y respuesta al tratamiento diferentes, lo que permitirá dirigir mejor su tratamiento.

Interacción genes-ambiente

La evidencia de un aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas en las últimas décadas es muy sugestiva de la existencia de un componente ambiental importante en su patogenia, de modo que el inicio de la enfermedad y su evolución clínica estarían determinados por interacciones entre los genes y el ambiente. Entre las personas afectadas de la población, la influencia relativa de los factores genéticos y ambientales probablemente varíe, y las personas con distintos genotipos relacionados con la alergia tienen distintas sensibilidades a las exposiciones ambientales. Se han sugerido varios patrones posibles de interacción entre genes y ambiente. Por ejemplo, puede ser necesaria la presencia tanto de un gen concreto de susceptibilidad a una enfermedad como una exposición ambiental para que exista un exceso de riesgo de una enfermedad.

En lo que respecta al asma, numerosos datos demuestran que el tabaquismo pasivo aumenta la reactividad de la vía aérea y la incidencia de asma, sobre todo en la exposición prenatal, y que esto interactúa con la susceptibilidad genética para determinar el inicio de la enfermedad. En la actualidad, el análisis del efecto de varios genes de susceptibilidad al asma ha demostrado una interacción con la exposición al humo del tabaco y la variación genética determina la susceptibilidad a la enfermedad. Otro ejemplo de interacción entre genes y ambiente es la interacción entre los polimorfismos de los componentes de la respuesta inmunitaria innata, como el CD14 y el TLR4 implicados en el reconocimiento y la eliminación de la endotoxina bacteriana (LPS) mediante la activación de una cascada de respuestas inmunitarias innatas. Los polimorfismos de un único nucleótido que modifican la biología de estos receptores podrían influir en los orígenes de la enfermedad alérgica en las primeras etapas de la vida al modificar el efecto de la exposición bacteriana sobre el sistema inmunitario en desarrollo. Varios estudios han demostrado actualmente la interacción entre el polimorfismo de CD14 y los parámetros de exposición a microorganismos, como vivir en una granja, el consumo de leche de granja y los niveles de endotoxina en el polvo doméstico a la hora de determinar la concentración sérica de IgE, la sensibilización y el asma (fig. 4).

En el futuro, la identificación de los factores que influyen en la variabilidad a la exposición ambiental podría mejorar el tratamiento de la enfermedad alérgica. Las interacciones entre los SNP en una vía causal y una exposición ambiental relevante (p. ej., SNP de la inmunidad innata y vivir en una granja) podrían ayudar a proporcionar pruebas adicionales de que la exposición ambiental es auténticamente causal y no un factor de confusión. Esto podría permitir una prevención primaria mediante modificación ambiental. Además, una mejor caracterización de las interacciones entre genes y ambiente podría ayudar a identificar los grupos de riesgo que más se beneficiarían de las estrategias preventivas. Esta identificación de los grupos de riesgo, el grado de su sensibilidad a la exposición y su frecuencia en la población ayudarán a realizar un análisis de coste-beneficio de los niveles de exposición «seguros» en el contexto de la salud pública.

Figura 4. El efecto del genotipo sobre la susceptibilidad a la enfermedad puede depender de la exposición ambiental. Por ejemplo, un polimorfismo del promotor del gen de CD14 puede producir un efecto opuesto sobre la sensibilización alérgica dependiendo del nivel de exposición a la endotoxina. La gráfica muestra las curvas de probabilidad predicha ajustada para la sensibilización alérgica a los 5 años de edad en relación con la carga ambiental en endotoxina en niños con los genotipos CC, CT y TT en la región del promotor del gen de CD14/159 C a T.

Farmacogenética de la enfermedad alérgica

La farmacogenética describe la relación entre el genotipo (variación genética) y la respuesta a los fármacos. En esencia, la farmacogenética es otro ejemplo de interacción entre genes y ambiente, en el que el ambiente es la exposición a un agente farmacológico/biológico, y el resultado es una respuesta farmacológica terapéutica (incluidos los efectos adversos). Por ejemplo, los agonistas de los receptores β2-adrenérgicos de corta acción (SABA, short-acting β2-adrenoceptor agonists) y de larga acción (LABA, long-acting β2-adrenoceptor agonists) son los fármacos más prescritos para tratar la broncoconstricción y son los fármacos controladores para el alivio sintomático a largo plazo en el asma. Los estudios farmacogenéticos han demostrado que las variantes de codificación en el gen del receptor β2-adrenérgico (ADRB2) se asocian con una respuesta broncodilatadora a corto plazo (es decir, respuesta broncodilatadora en un contexto clínico) e identifican a un subgrupo de pacientes en quienes los síntomas empeoran durante el tratamiento habitual a largo plazo con SABA.

Otros estudios farmacogenéticos también han identificado variantes genéticas asociadas con respuestas a fármacos, como corticoides y antileucotrienos. Sin embargo, la magnitud de los efectos de estas variantes genéticas sobre la respuesta al tratamiento tiende a ser pequeña y no son verdaderas alternativas terapéuticas. Por tanto, aunque las terapias personalizadas basadas en el perfil genotípico son ya una realidad para algunas enfermedades, sobre todo para algunos tipos de cáncer, aún no son aplicables en enfermedades alérgicas como el asma. No obstante, en la actualidad se están realizando múltiples y prometedores estudios de nuevas terapias dirigidas en el asma que pueden hacer avanzar los métodos de medicina personalizada, incluidos los análisis de respondedores basados en parámetros farmacogenéticos. Por ejemplo, en un estudio de rango de dosis de un agente biológico (pitrakinra, una variante de la IL-4 recombinante humana) que inhibe la vía IL4/13, se evidenció un efecto dosis-respuesta significativo sobre el criterio de valoración primario de exacerbación del asma, que sólo se observó en personas con un genotipo específico de IL4R que representa alrededor del 33% de la población de pacientes (fig. 5). Debido a que las terapias biológicas dirigidas que se están desarrollando serán caras, los biomarcadores (como los elementos predictivos farmacogenéticos de respuesta) podrían mejorar el uso dirigido de la terapia en las personas que más se beneficiarían de ella en lo que aumentaría la eficacia y disminuiría el coste de prescribir a las personas que no se beneficiarán.

Figura 5. Polimorfismos de ILRA y reducción de exacerbaciones del asma en respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor de interleucina-4 (pitrakinra). Las personas con el genotipo rs8832 GG presentaron una reducción significativa de las exacerbaciones dependiente de la dosis (placebo/1 mg/3 mg/10 mg). No existía una relación dependiente de la dosis con las exacerbaciones en los sujetos con los genotipos AG/AA. (Adaptada de Slager RE, Otulana BA, Hawkins GA y cols. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor [alpha] antagonist. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 516-22, e4.)

Epigenética y enfermedad alérgica

La epigenética consiste en los cambios bioquímicos del ADN que no modifican su secuencia, pero que pueden estar inducidos por factores ambientales y transmitirse mediante mitosis y meiosis (es decir, a través de las generaciones). Entre los factores epigenéticos, se incluyen la modificación de las histonas por acetilación y metilación, así como la metilación del ADN (fig. 6). La modificación de las histonas, alrededor de las que se enrolla el ADN, modifica la tasa de expresión de proteínas que alteran la transcripción. La metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo en las bases citosina específicas en el ADN para suprimir la expresión génica. Se debe destacar que tanto las modificaciones histónicas como la metilación del ADN pueden inducirse en respuesta a exposiciones ambientales, como el tabaquismo y las alteraciones en el ambiente de las primeras etapas de la vida (p. ej., nutrición materna) y estos cambios pueden durar décadas.

Figura 6. Regulación epigenética de la expresión génica. Las modificaciones del ADN y de las proteínas de empaquetamiento asociadas al ADN (histonas) controlan los patrones de expresión génica en cada célula. (De Prescott SL. The allergy epidemic: a mystery of modern life. Crawley, Western Australia: UWA; 2011. ©Susan L. Prescott.)

Hay evidencia de que los factores epigenéticos son importantes en la enfermedad alérgica. Los perfiles epigenéticos difieren entre las personas con y sin enfermedad alérgica, aunque se debe señalar que, en la mayoría de los casos, estas modificaciones epigenéticas podrían ser la causa o la consecuencia de la enfermedad alérgica.

Como dato importante, se pueden introducir cambios de las modificaciones histónicas y de la metilación del ADN por los factores de riesgo de alergia, como el tabaquismo, el parto por cesárea y la nutrición materna en las primeras etapas de la vida.

Esta evidencia respalda con fuerza que la epigenética es un mecanismo por el que el ambiente influye en el riesgo de la enfermedad alérgica y un mecanismo por el que puede producirse la interacción entre genes y ambiente. Sin embargo, el cambio epigenético inducido por el ambiente en el epigenoma de una persona no puede explicar por sí mismo la heredabilidad observada de la enfermedad alérgica. Esto requeriría que el cambio epigenético se heredase a través de la meiosis y que el efecto de la exposición en una generación pudiese provocar un aumento del riesgo en generaciones posteriores. En el ser humano, se han observado efectos transgeneracionales cuando la exposición ambiental inicial se produjo en la generación F0 y los cambios en la susceptibilidad a la enfermedad aún eran visibles en F2 (nietos). En modelos murinos, la privación de folato en la ascendencia provoca malformaciones congénitas que persisten durante 5 generaciones y lo más probable es que esto se deba a mecanismos epigenéticos. Varias observaciones, como que el tabaquismo en las abuelas aumenta el riesgo de asma infantil en sus nietos, respaldan el concepto de que puede haber efectos epigenéticos transgeneracionales que influyan en la enfermedad alérgica. Esto ha obtenido un respaldo adicional en el estudio de modelos animales, por ejemplo, en un modelo en el que se exponía a ratones a una suplementación con donantes de metilo y presentaban una mayor inflamación de la vía aérea después de la exposición alergénica, este fenotipo persistía en las crías a pesar de la ausencia de exposición en la segunda generación.

Es probable que, en el futuro próximo, el estudio de grandes cohortes seguidas desde el nacimiento, prospectivas, con información sobre las exposiciones ambientales maternas durante el embarazo, proporcione datos importantes sobre el papel de los factores epigenéticos en la heredabilidad de la enfermedad alérgica.

ANÁLISIS DE LA INTERRELACIÓN ENTRE ALERGIA Y VARIABLES PSICOLÓGICAS

La relación entre mente y cuerpo siempre se ha tenido presente tanto en la experiencia cotidiana como en el sentido más puramente científico. La posibilidad de que en el origen de ciertas enfermedades puedan estar implicados factores psicológicos (como el estrés), ha sido demostrada, así como la de que estos mismos aspectos puedan explicar en parte la permanencia o agravamiento de enfermedades como el asma (en cuanto a las crisis), el cáncer y otras.

La psiconeuroinmunología se ha interesado por todos estos aspectos que han puesto de manifiesto la existencia de relaciones bidireccionales entre mente y cuerpo, y la utilidad de aplicar estos conocimientos al ámbito de la salud.

Entre los estudios realizados en este campo se encuentran aquéllos que tratan de determinar en qué variables psicológicas se diferencian los sujetos que padecen ciertas enfermedades y sobre todo si estas diferencias podrían explicar el desarrollo de la enfermedad, o si se trata más bien de consecuencias que la enfermedad tiene en sí misma y que repercuten en la salud psicológica de los sujetos.

Hace tiempo que la relación entre los factores psicológicos y las enfermedades físicas se ha hecho presente, al menos en un sentido “intuitivo”, en la investigación sobre el desarrollo y la permanencia de las enfermedades orgánicas. En los años sesenta la medicina psicosomática se encargó de abarcar este campo de estudio. Sin embargo, posteriormente también pasó a ser objeto de estudio en la psicología de la salud y la medicina conductual, y se dedicó al estudio de la interrelación entre los factores psicológicos, sociales, y biológicos, en las enfermedades.

A partir de esto, la investigación en este campo se ha comprendido desde una perspectiva más amplia (psiconeuroinmunología).

Desde un punto de vista psiconeuroinmunológico, la investigación ha demostrado la relevancia de los factores psicológicos (entre otros la ansiedad, el estrés, ciertos estilos de vida, etc.), en el desarrollo, permanencia, e incluso agravamiento, de ciertas enfermedades (úlceras, diabetes, trastornos cardiovasculares, enfermedades respiratorias como el asma, alergias, etc.). De hecho, y gracias a la investigación, hoy se puede explicar desde un punto de vista psicobiológico, la intervención de factores psicológicos en el origen de estas enfermedades. Así, un ejemplo sería cómo los eventos de tipo psicológico (p. ej. el estrés crónico) pueden llevar a ciertos cambios bioquímicos, que mantenidos durante un tiempo modifican la funcionalidad de un órgano haciendo que éste se deteriore.

En el desarrollo de las enfermedades alérgicas, aunque la importancia de los factores psicológicos ha sido establecida, frecuentemente nos encontramos ante el hecho de que los resultados son contradictorios y en ocasiones no se establece claramente el sentido de la relación que entre ambos existe. Por ejemplo, unos resultados señalan que puede darse el caso de que algunos sujetos con determinadas psicopatologías sean más proclives a padecer enfermedades alérgicas que aquéllos que no presentan ningún trastorno.

Se concluye que las enfermedades alérgicas son más frecuentes en la población que presenta trastornos psicopatológicos de tipo afectivo o de ansiedad (28%), que en población normal (2-20%). Más aún, que la alergia es más común entre los pacientes con trastornos de ansiedad (en concreto los que presentan trastorno de pánico), que entre los sujetos con trastornos de tipo depresivo. También se ha demostrado la importancia de la ansiedad, el estrés agudo, o la percepción de determinados eventos cotidianos de tipo negativo, en la aparición de crisis asmáticas.

Es cierto, sin embargo, que estos resultados son a veces inconstantes. Por ejemplo, Nouwen, Freeston, Labbe y Boulet en un trabajo sobre las características psicológicas de pacientes asmáticos según la frecuencia de sus visitas a las salas de urgencia de los hospitales (lo que constituye una medición indirecta de la gravedad del asma), encontraron que los pacientes cuya frecuencia de visitas de urgencia era alta, tenían una baja auto-estima y altas puntuaciones en pánico-miedo. Sin embargo, los hallazgos de estos autores indicaron que ciertas variables psicológicas como ansiedad y depresión, entre otras, no mostraron diferencias entre aquéllos cuya frecuencia de visitas era alta, de aquéllos en los que era baja (que se supone padecieron un asma menos severa). En definitiva, con estos trabajos se ha tratado de establecer la relación existente entre los factores psicológicos en el origen, permanencia y agravamiento de la enfermedad alérgica.

Por otro lado, existen otras investigaciones que estudian las relaciones existentes entre alergias y altas puntuaciones para ansiedad y otras variables psicológicas, pero que apuntan hacia otra dirección. En este caso, se trata de estudiar estas mismas variables psicológicas, pero como consecuentes de la alergia.

Es decir, se intenta determinar qué implicaciones psicológicas podría tener la enfermedad en estos pacientes. En esta línea de trabajo pueden incluirse estudios que han puesto de manifiesto la existencia de altos niveles de ansiedad en niños asmáticos, así como la aparición de depresión y baja autoestima.

En esta misma línea, Gortmaker, Walker, Weitzman y Sobol han concluido que las alergias y el asma pueden ser factores de riesgo para los problemas de conducta. Masia, Mullen y Scotti, describen el caso de un niño con alergia a los cacahuetes que, aunque se trata de un estudio de caso único, aporta información muy relevante sobre las implicaciones que una alergia de estas características puede tener en la vida de un sujeto. Afirman que el paciente presentaba un trastorno obsesivo-compulsivo, debido al continuo temor ante la posibilidad de que se le pusiera en contacto con el alergeno. En consecuencia, lavaba sus manos y preguntaba a su madre continuamente si estaba o no a salvo de éste. Evitaba comer alimentos que hubieran estado cerca de otros que contenían cacahuete, aunque estuvieran precintados o envasados en plástico.

Otros autores han encontrado también problemas de tipo social, como sentimientos de aislamiento social o soledad en niños asmáticos, aunque esto ha sido contradictorio, ya que Nassau y Drotar afirman que los niños asmáticos no se diferencian de los no asmáticos ni en habilidades, ni en ejecución de conductas sociales.

Como puede deducirse de estos estudios que han sido comentados, el tema de la relación entre alergias y factores psicológicos es un interesante campo de estudio del que aún no se "desprenden" conclusiones definitivas. Es por ello, por lo que se ha realizado este trabajo, cuyo objetivo es comprobar si existen diferencias significativas entre adultos alérgicos y no alérgicos en las puntuaciones dadas a distintos tests que evalúan aspectos concretos.

Los síndromes identificados actualmente como enfermedades alérgicas han sido descriptos durante siglos. La mención más temprana que se conoce de una enfermedad alérgica se remonta a un papiro egipcio en el cual se indican más de 700 remedios para su cura. Posteriormente Hipócrates (460-360 a. C.) presenta el asma como entidad clínica o síntoma en su Corpus Hippocraticum y Maimónides (1135-1204 d. C.) la describe en su Tratado del asma. En etapas posteriores (siglo XIX) se la presentaba como una afección neurótica (tratado médico de Sir William Osler). Probablemente como consecuencia de la complejidad que caracteriza el desarrollo y curso de estas patologías, y coincidiendo con los vaivenes propios del desarrollo histórico de la medicina, su abordaje ha oscilado desde la concepción basada en el análisis específico y mecanicista de la enfermedad que busca minuciosamente la lesión anátomo-clínica y otra que concibe la enfermedad como una reacción global de la persona (incluyendo su temperamento) y que por tanto tiene en cuenta sus aspectos psicológicos. De esta manera, hasta que se conoció la naturaleza inflamatoria del asma, se la incluía entre los desórdenes puramente psicógenos y se la refería comúnmente como “asma nervosa”. Este concepto se extendió durante el siglo XX.

Más precisamente, durante las décadas del 30 al 50, el asma fue considerada una de las siete enfermedades psicosomáticas consagradas, pensamiento que fundamentaría seguramente los avances médicos de ese tiempo sobre el tema. Los aportes más significativos correspondieron a la corriente psicoanalítica. El ataque de asma se desencadenaría en respuesta a emociones reprimidas que buscan una expresión, tal como un llanto reprimido, o bien la expresión de conflictos durante la fase oral del desarrollo de la libido. De esta misma corriente surge el constructo alexitimia, la dificultad de las personas para identificar y/o expresar su estado emocional, que ha sido relacionada con la fisiopatología de diversas enfermedades psicosomáticas. Desde las corrientes conductistas, se ha sugerido que la resistencia respiratoria y otros síntomas que acompañan a la enfermedad pueden estar motivados o reforzados en procesos cognitivos y perceptuales como condicionamientos y sugestión.

La corriente cognitiva ha efectuado el aporte más extenso en los últimos años considerando que un estado de activación emocional, o de estrés, pueden acentuar los síntomas del asma y que estos síntomas generan a su vez más ansiedad completando así un círculo vicios.

También se ha implicado al estrés familiar en el desarrollo del asma en la niñez.

Desde las teorías psicológicas sistémicas se han postulado organizaciones familiares particulares en torno a los pacientes alérgicos.

En relación con las afecciones dérmicas, la investigación del impacto de factores de orden psicológico y social en su etiopatogenia y posterior evolución ha seguido un curso similar a los descriptos para los procesos respiratorios, incluyendo el estudio de la influencia del estrés, las características alexitímicas, la presencia de apoyo familiar, entre otros. Sin embargo, el número de trabajos en el área es bastante más escaso.

Los avances en el conocimiento del sistema inmune y del genoma humano permitieron unificar varios fenómenos sintomáticos bajo una base común genético inmunológica. A partir de entonces fue posible definir los términos hipersensibilidad y atopía. El primero indica una respuesta inmune aumentada o exagerada que se desarrolla después de más de una exposición a un antígeno. Por otro lado, el término atopía permite describir enfermedades alérgicas como asma, rinitis y dermatitis atópica, que mostraban una predilección familiar y una predisposición genética implicada.

Conjuntamente la medicina psiquiátrica en el marco del contexto clasificatorio desde el DSM-IV disgrega el grupo de entidades denominadas psicosomáticas y las reorganiza en Factores psicológicos que afectan al estado físico.

En el orden internacional, los trabajos que mencionan factores psicológicos y sociales en relación con enfermedades alérgicas se incrementan en un factor de 10 en un periodo de 15 años.

En un estudio sistemático y de metaanálisis efectuado en 2007 se observa que de 43 estudios sobre el tema, seleccionados por su calidad, el 90,7% se refiere a trastornos de asma seguido por un 4,7% dedicado a rinitis y 2,3% a dermatitis.

En los últimos seis años, se ha investigado la asociación de diversos factores ambientales, psicológicos, sociales y genéticos con estas enfermedades en jóvenes adolescentes.

INFARTO CEREBRAL, COMPLICACIÓN ATÍPICA DE UNA CRISIS ASMÁTICA. PRESENTACIÓN DE UN CASO.

RESUMEN

El asma es la enfermedad crónica más frecuente en la población pediátrica, con una elevada tasa de morbilidad y mortalidad, considerado un problema de salud pública en todo el mundo. En el curso de la historia natural de la enfermedad, las visitas al Departamento de Urgencias son debidas a episodios de crisis asmáticas secundarias a factores desencadenantes conocidos y que se caracterizan por episodios de obstrucción de la vía aérea, condicionando hipercapnia e hipoxemia, con deterioro de la función pulmonar, ausentismo escolar y laboral con repercusión en la calidad de vida, complicaciones como neumotórax, neumomediastino, atelectasias o insufi ciencia cardiaca congestiva, hasta eventos graves desde el estado asmático a episodios de asma casi fatal, que ponen en peligro la vida. Las complicaciones asociadas frecuentemente son a nivel cardiopulmonar y están relacionadas con el estado asmático. Presentamos el caso de un paciente femenino de 16 años de edad con asma de difícil control que desarrolló complicaciones atípicas con evento vascular cerebral y bloqueo cardiaco durante una crisis asmática.

INTRODUCCIÓN

El asma es la enfermedad crónica más frecuente en la población pediátrica que afecta cerca de 300 millones de personas en el mundo. Mostrando un incremento preponderante en los últimos 30 años, con un subregistro global real de la incidencia y prevalencia. En los EUA la crisis asmática representa 1.8 millones de visitas al Servicio de Urgencias, con más de 500 mil hospitalizaciones y 5,500 muertes al año.

El asma se define como una enfermedad heterogénea con inflamación crónica de las vías aéreas, caracterizado por sibilancias, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos, que varía con el tiempo e intensidad, con limitación variable de flujo aéreo espiratorio, desencadenados por diversos factores (infeccioso, ambientales, interrupción del tratamiento, etc.)

Pese al tratamiento, pueden presentarse episodios de crisis asmática con incremento de los síntomas, deterioro de la función pulmonar, ausentismo escolar y laboral con repercusión en la calidad de vida.

El asma casi fatal es un evento que pone en peligro la vida, con el desarrollo de eventos como paro cardiorrespiratorio, intubación orotraqueal y ventilación mecánica, ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos, hipercapnia o acidemia respiratoria.

La crisis asmática es la tercera causa de hospitalización y la primera causa de ingresos al servicio de urgencias.

El tratamiento puede ser ambulatorio o en el Servicio de Urgencias de acuerdo con la gravedad mediante las guías de manejo establecidas, con la finalidad de evitar complicaciones que pongan en peligro la vida. Entre las que se encuentran atelectasias, neumotórax y neumomediastino espontáneo.

A nivel del sistema nervioso central se describen en reportes de casos asociados con el manejo de la ventilación mecánica en asma casi fatal y estado asmático.

Lesiones cerebrales secundarias al evento de hipoxia a horas y días de la crisis asmática, manifestada por mioclónos en las extremidades y ataxia, conocido como síndrome de Lance-Adams, con zonas de hiperintensidad en secuencias T2 y en ganglios basales por imagen de resonancia magnética, con descargas paroxísticas en el electroencefalograma. Poliomielitis like-secundaria, manifestada por parálisis fl ácida de extremidades inferiores posterior a la recuperación de un evento de distrés respiratorio, secundaria a crisis asmática severa.13 Pacientes manejados con ventilación mecánica e hipercapnia permisiva por la gravedad del cuadro, desarrollan edema cerebral, hemorragias cerebrales y/o subaracnoideas. Dentro de las complicaciones asociadas con la crisis asmática severa, es poco común encontrar manifestaciones en el sistema nervioso central durante la primera fase de la crisis, incluso sin relación con ventilación mecánica, debido a esto la importancia del caso que se describe a continuación.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Se trata de un adolescente femenino de 16 años 5 meses de edad, con antecedente de atopia por ambos padres. A los 2 años de edad presenta evento caracterizado por dificultad respiratoria con presencia de tos, estridor, sibilancias y cianosis peribucal. Manejada en el Servicio de Urgencias con respuesta adecuada con broncodilatador por crisis asmática moderada. Por antecedente de atopia se sospecha asma de etiología alérgica, se realizan pruebas cutáneas positivas para ácaros del polvo (Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae), encino y gato, iniciando inmunoterapia específica subcutánea cursando con mejoría durante 3 a 5 años.

A los 7 años presenta episodio de crisis asmática severa, score pulmonar de 7, ingresa al servicio de urgencias. Sin embargo, presenta pobre respuesta al tratamiento convencional, con alteración del estado de alerta y edema a nivel de cuello, se determina la presencia de enfisema subcutáneo en cuello. Ingresó a terapia intensiva donde se realiza broncoscopia y se encuentra ruptura traqueal media posterior de 2 mm, sin compromiso hemodinámico ni ventilatorio, se manejó de forma conservadora con mejoría y resolución del evento. Egresó a los cinco días de la terapia intensiva y a las dos semanas el control de broncoscopia muestra cicatrización completa de la lesión.

A los 16 años presentó nuevo episodio de crisis asmática severa, caracterizada por dolor torácico en la inspiración, sibilancias y disnea, con pérdida del estado de alerta durante tres minutos, precedido de amaurosis bilateral e hipoacusia.

Al ingreso al servicio de urgencias con recuperación del estado de alerta se encontraba ansiosa, con posición de trípode, oximetría de pulso de 88%. Se inició tratamiento con beta-2 agonista y esteroide intravenoso con lo que revirtió la crisis.

Tres horas posteriores a la remisión de la crisis presenta alteración de funciones mentales superiores, desorientación en tiempo y persona, apraxia idiomotora, apraxia tridimensional, afasia mixta, agnosia visual, estereognosia, hemianestesia corporal izquierda, disestesias, con vibración y orientación espacial conservada, y disminución de la fuerza 4/5.

La resonancia magnética en fase de difusión-perfusión muestra la zona de infarto cerebral parietal cortical izquierdo (Figuras A a C).

Figuras A-C. Resonancia cerebral. Cortes axiales en fase de difusión – perfusión con zonas de hipointensidad en la región parietal izquierda que demuestran zona de infarto cerebral parietal cortical.

Por el antecedente de asma de difícil control y evento vascular cerebral, se realizan estudios de extensión para descartar la presencia de vasculitis, entre las principales la poliangeítis granulomatosa alérgica sin evidencia por estudios de laboratorio y gabinete: Hb 15.3, leucocitos 7,900 mm3, neutrófi los 3,700 mm3, linfocitos 3,200 mm3. Función renal normal. Glucosa 91 mg/dL, colesterol 208 mg/dL, triglicéridos 112 mg/dL, VLDL 22.4 mg/dL, LDL 115.6 mg/dL, HDL 70 mg/dL, monocitos 400 mm3, eosinófilos 600 mm3 (7%). TP 13.9, TTP 36.7 seg., INR 1.04. Inmunológicos: pANCA, cANCA y ANA negativo, C3 140 mg/dL, C4 26.6 mg/dL. No presentó alteraciones cutáneas o digestivas.

Radiografía de tórax con atrapamiento aéreo sin otros hallazgos anormales (Figura D). El electrocardiograma muestra bloqueo completo de la rama derecha del haz de His (Figura E). Actualmente se encuentra con hemiparesia corporal derecha, orientada en tiempo, persona y espacio, apraxia idiomotora, disestesias, realiza actividades básicas sin apoyo, realiza deambulación y requiere de apoyo para subir y bajar escaleras. Se encuentra con asma parcialmente controlada.

Figura E. Figura 5. Electrocardiograma: muestra bloqueo completo de la Rama derecha del haz de His.

Figura D. Figura 4. Radiografi a PA de tórax: Atrapamiento aéreo (10 espacios intercostales, horizontalización de arcos costales y ángulo bicostal, hiperclaridad de campos pulmonares).

Radiografía de tórax con atrapamiento aéreo sin otros hallazgos anormales (Figura E). El electrocardiograma muestra bloqueo completo de la rama derecha del haz de His (Figura 5). Actualmente se encuentra con hemiparesia corporal derecha, orientada en tiempo, persona y espacio, apraxia idiomotora, disestesias, realiza actividades básicas sin apoyo, realiza deambulación y requiere de apoyo para subir y bajar escaleras. Se encuentra con asma parcialmente controlada.

DISCUSIÓN

Presentamos el caso de una paciente con asma de difícil control cuya evolución ha sido fluctuante, con complicaciones atípicas durante las crisis asmáticas. En el último episodio presentó alteraciones neurológicas secundarias a un infarto cerebral y bloqueo completo derecho del haz de His. Dentro del abordaje sistémico, se descartaron causas metabólicas y trastornos de la coagulación, sin evidencia de compromiso a otros órganos, se descartó la posibilidad de vasculitis asociada con asma de difícil control, en las que las complicaciones neurológicas se observan con mayor frecuencia. Entre las cuales la poliangeítis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg Strauss) en su fase prodrómica se caracteriza por asma de difícil control (96-100%), siendo en la fase vasculítica donde se manifiesta afección de sistema nervioso central en 20% de los casos, con desarrollo de eventos vasculares cerebrales. Otros órganos afectados son aparato digestivo, riñón y corazón. La afección cardiaca (miocardiopatía en 15%) tiene relevancia, debido a que incrementa la morbimortalidad de los pacientes.

Muestran en vasos de pequeño y mediano calibre granulomas y vasculitis necrotizante, con anticuerpos contra citoplasma del neutrófilo positivos.

Existe una relación entre asma asociado con factores protrombóticos (activación de factores de coagulación, depósito de fibrina con disminución de la actividad anticoagulante de la proteína C e inhibición de la fibrinólisis) y disfunción endotelial con desarrollo de aterotrombosis, aumento del riesgo de tromboembolismo pulmonar y enfermedad cardiovascular. Se desconoce la causa de esta asociación, sin embargo, una posible teoría es que la inflamación crónica de la vía aérea contribuye a inflamación sistémica y enfermedad vascular incluyendo el sistema nervioso central.18 Por lo que es necesario analizar el tipo de factores inflamatorios involucrados, tanto los asociados con la participación de linfocitos Th2, como aquellos involucrados en lesión y activación endotelial que pudieran incrementar el riesgo de eventos vasculares cerebrales o eventos isquémicos en otros órganos.

ALERGIAS ALIMENTARIAS

La alergia e intolerancia alimentaria representan un importante problema sanitario al que se dedican importantes cantidades de dinero, tiempo y esfuerzo de los profesionales de la salud. En muchos casos, aunque los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a las reacciones alérgica y de intolerancia alimentaria son completamente diferentes, las manifestaciones clínicas pueden ser indistinguibles. Si a esto le añadimos la carencia de pruebas diagnósticas definitivas, el diagnóstico de la alergia alimentaria en muchos casos se convierte en un reto diagnóstico difícil de superar.

El denominador común de los procesos de alergia alimentaria es la existencia de una predisposición genética, una barrera gastrointestinal alterada y una mala regulación de las respuestas inmunológicas frente a los epítopes alimentarios implicados.

Gracias al empleo de tecnologías y métodos cada vez más sofisticados de experimentación animal y clínica, en los últimos años nuestro entendimiento de las bases moleculares y genéticas de las reacciones alérgicas se ha multiplicado y el progreso en el conocimiento de la biología de los mastocitos y de la regulación de la síntesis de IgE ha sido sustancial. Pese a ello, se desconocen los mecanismos últimos causantes de las manifestaciones clínicas de los pacientes.

Debido al incremento casi epidémico en la prevalencia y morbilidad mundial de la alergia alimentaria y otras enfermedades alérgicas, el compromiso de identificar y desarrollar estrategias efectivas para prevenir y tratar estas enfermedades es cada vez más necesario. En el presente artículo se revisa la patogenia de las reacciones de hipersensibilidad inmediata a alimentos y sus repercusiones clínicas y se delinean las perspectivas futuras en el tratamiento y prevención de las enfermedades alérgicas gastrointestinales.

DEFINICIONES Y PREVALENCIA

La alergia alimentaria es percibida por la población general como un problema frecuente de salud y a veces grave. El sentimiento de frecuencia queda claramente reflejado en los resultados de tres estudios epidemiológicos recientes que demuestran que entre el 20 y el 45% de la población adulta refiere haber experimentado en algún momento alguna reacción adversa a alimentos, que en muchos casos consideran de naturaleza «alérgica». Que la alergia alimentaria es un problema grave de salud está avalado por el hecho de que las reacciones anafilácticas a alimentos pueden tener consecuencias fatales y han experimentado en la última década un crecimiento progresivo.

La prevalencia real de la alergia alimentaria se desconoce, aunque se ha estimado que alrededor del 2-8% de la población infantil y el 1-3% en la población adulta la padecen. Dos circunstancias fundamentales explican la divergencia entre las cifras de prevalencia percibida y prevalencia real. En primer lugar, a pesar de los esfuerzos académicos por establecer una terminología normalizada7,8, el desconocimiento de los mecanismos básicos implicados en la patogenia de las reacciones alérgicas ha llevado en numerosas ocasiones en la literatura al empleo inadecuado de términos como intolerancia, hipersensibilidad o anafilaxia para describir diferentes reacciones adversas alimentarias.

En segundo lugar, el diagnóstico de la alergia alimentaria se basa en la combinación de datos de laboratorio y clínicos. Estos datos son con frecuencia inespecíficos y su interpretación está cargada de subjetividad, hechos que pueden conducir a asunciones erróneas acerca de la patogenia de una determinada reacción adversa. Más aún, la prueba de provocación a doble ciego controlada con placebo, que es considerada como el estándar de referencia para el diagnóstico de alergia alimentaria, si es positiva, no asegura la naturaleza inmunológica de una reacción.

En este sentido, el diagnóstico de la alergia alimentaria permanece como una de las empresas más complicadas de la medicina moderna.

Para obviar la confusión terminológica parece prioritario definir los conceptos que se van a manejar en esta revisión. Debemos dividir las reacciones adversas alimentarias en reacciones tóxicas y no tóxicas. Las reacciones tóxicas dependen de la contaminación de los alimentos por productos nocivos y siempre son dosis-dependiente. Las reacciones no tóxicas dependen de la susceptibilidad del individuo y a menudo son dosis-independiente. Incluidas en las reacciones no tóxicas podemos distinguir la intolerancia y la alergia alimentaria. Debemos entender por intolerancia alimentaria toda reacción adversa producida por la ingestión de un alimento específico y mediada por mecanismos no inmunológicos.

Estas reacciones se relacionan con deficiencias enzimáticas y con propiedades farmacológicas de sustancias vasoactivas contenidas en determinados alimentos. En otros casos no son producidas por las propiedades fisiológicas ni farmacológicas del alimento (reacciones idiosincrásicas) o se relacionan con alteraciones psicológicas (aversión alimentaria) (tabla I).

TABLA 1 Mecanismos básicos de las reacciones de intolerancia alimentaria
Deficiencia enzimática del afectado: déficit de lactara, errores congénitos del metabolismo Efectos farmacológicos: tiramina en el queso y alcohol, cafeína en bebidas de cola, feniletilamina en el chocolate, aditivos como tartrazina (colorante), benzoatos (antimicrobianos) o butiratos (antioxidantes) Idiosincrasia Aversión alimentaria: anorexia y bulimia nerviosa.

La alergia alimentaria se puede definir como toda reacción adversa resultante de la ingestión de un componente aditivo alimentario específico y que esté mediada por mecanismos inmunológicos.

PATOGENIA DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS ALIMENTARIAS

La superficie intestinal está continuamente en contacto con una enorme cantidad y variedad de macromoléculas derivadas de virus, bacterias y de las 100 toneladas de alimentos que ingerimos a lo largo de nuestra vida13. Por sus características fisicoquímicas (tabla II), la mayoría de estas macromoléculas se pueden convertir en antígenos alimentarios si alcanzan intactas el sistema inmunológico. Sin embargo, sólo una mínima proporción de estas proteínas alimentarias, apenas un 2% de la dosis ingerida, atraviesa en estado nativo la barrera epitelial y finalmente se convierte en antígenos circulantes.

Esto es debido a la existencia de una barrera protectora que contribuye a reducir la carga de antígenos procesables. Esta barrera está formada por factores inespecíficos y por otros específicos, es decir, sometidos a control inmunológico (fig. F). Así, además de las enzimas digestivas, que son extraordinariamente eficaces en el proceso de degradación de las proteínas alimentarias a di y tripéptidos sin capacidad inmunógena, el intestino del adulto recibe cada día más IgA secretora (40 mg/kg) que la producción corporal total de IgG (30 mg/kg)

Figura F. Mecanismos que integran la barrera gastrointestinal para limitar la absorción de antígenos alimentarios. SIgA: inmunoglobulina A de tipo secretor.

Tabla II. Características comunes de los alergenos alimentarios

Glicoproteínas
Hidrosolubles
Termostables Resistentes a la digestión (ácido y enzimas proteolíticas)
Tamaño entre 10.60 kD
Representan una mínima parte del alimento
Potencia inmunógena variable.

Los huevos, leche de vaca, frutos secos, pescado y marisco, cítricos y cereales son causantes de más del 90% de los casos comprobados de alergia alimentaria.

Además, para proteger la superficie intestinal del continuo bombardeo antigénico, el sistema inmune entérico y, en concreto, la lámina propia del intestino dispone del 80% de las células productoras de inmunoglobulinas, de tantos linfocitos como el bazo y de un complemento único de mastocitos.

La integridad de estos factores es necesaria para evitar el paso excesivo de antígenos al torrente circulatorio. En pacientes con predisposición genética, en situaciones patológicas (p. ej., inflamación de la mucosa gastrointestinal), en pacientes con déficit de IgA y cuando los mecanismos defensivos son inmaduros, la barrera protectora puede ser sobrepasada. De esta manera, el exceso antigénico puede alcanzar el sistema inmune, tras rebasar el epitelio a través de las uniones intercelulares estrechas (ruta paracelular), atravesando las células epiteliales mediante endocitosis (ruta transcelular) o siendo transportados por las células M situadas sobre las placas de Peyer. Estudios muy recientes sugieren que el transporte transepitelial de antígenos alimentarios en animales sensibilizados es un proceso muy complejo que al menos se compone de 2 fases bien diferenciadas. Una primera fase, detectable 2 min después de la exposición antigénica, en la que se produce la endocitosis del antígeno en la célula epitelial intestinal y su posterior transporte a la lámina propia subyacente y que es independiente de los mastocitos intestinales y, una segunda fase, dependiente de la activación de los mastocitos, en la que el paso transepitelial y paracelular de antígenos se multiplica y que es aparente 30 min después de la exposición antigénica.

Una vez rebasado el epitelio, se produce la presentación del antígeno, la secreción de inmunoglobulinas específicas y la sensibilización de los mastocitos y basófilos frente a esas proteínas por la unión de la IgE específica con el receptor de alta afinidad (Fc*RI) situado en la superficie de estas células. Un segundo contacto con el mismo alergeno puede desencadenar una reacción inmunológica local o sistémica, dirigida a la eliminación del factor agresor (fig. G). Pero el papel de la IgE específica parece mucho más complejo, ya que a través de la activación del receptor de baja afinidad (Fc*RII/CD23) puede inducir reacciones de citotoxicidad, facilitar la captura del antígeno, aumentar la eficacia de la presentación del mismo y modificar el patrón de secreción de citocinas

Figura G. Representación esquemática del proceso de sensibilización de los mastocitos intestinales. Una vez rebasada la barrera protectora del tracto gastrointestinal, el antígeno alimentario accede al sistema inmunológico intestinal y sistémico, produciéndose la generación de inmunoglobulinas específicas contra el antígeno implicado. Estas inmunoglobulinas, unidas a los receptores de superficie del mastocito, actúan como mecanismos de alerta inmunológica. Si se produce un segundo contacto con el mismo epítope, se puede desencadenar una reacción inmunológica en menos de 30 min. Ig: inmunoglobulina.

Sin embargo, a pesar del paso de antígenos alimentarios al torrente circulatorio, sólo una mínima cantidad de los mismos es capaz de desencadenar reacciones de hipersensibilidad. Esto es debido a la existencia de un estado inmunológico de hiporrespuesta frente a la mayoría de sustancias extrañas conocido como tolerancia. El desarrollo de tolerancia inmunológica es un fenómeno complejo y multifactorial que depende de una predisposición genética moldeada por la intervención de numerosos factores ambientales, no bien conocidos. Aunque estudios realizados en ratones sugieren que la tolerancia es un fenómeno connatal en el que están involucradas las células presentadoras de antígeno del sistema reticuloendotelial y los linfocitos T supresores (CD8+), la causa última de este proceso de selección se desconoce.

Los mastocitos, residentes habituales del tracto gastrointestinal normal, desarrollan un papel clave en las reacciones alérgicas. Tanto en humanos como en roedores, la población mastocitaria es heterogénea en sus propiedades tintoriales histoquímicas, en el contenido de mediadores y en la sensibilidad a agentes farmacológicos. Así, de acuerdo al contenido citoplasmático de proteasas neutras, se pueden distinguir dos subpoblaciones mastocitarias. Una, localizada en la mucosa del tracto respiratorio y gastrointestinal, contiene sólo triptasa mientras que la otra, presente en la submucosa de la piel e intestino delgado, contiene triptasa, quimasa, catepsina G y carboxipeptidasa.

La mayoría de las alergias alimentarias son reacciones de hipersensibilidad inmediata, mediadas por el entrecruzamiento de la IgE específica en las células sensibilizadas con epítopes comunes del alergeno alimentario. Este entrecruzamiento activa el mastocito y basófilo, desencadenando una cascada bioquímica que conduce a la liberación de su contenido granular (fig. H).

Numerosos estudios experimentales en diferentes especies animales han establecido claramente que los mediadores mastocitarios son capaces de inducir cambios marcados en la ultraestructura y en la función epitelial y motora del tracto gastrointestinal. En particular, en modelos animales de hipersensibilidad inmediata, la exposición antigénica induce una reducción de la absorción intestinal de agua y electrólitos, un incremento de la permeabilidad epitelial y vascular intestinal y una alteración generalizada del patrón motor gastrointestinal. Estos efectos son mediados en parte por la acción directa de los mediadores mastocitarios sobre las células musculares y epiteliales y en parte por activación indirecta del sistema nervioso entérico o de otras células inmunes intermediarias.

Estudios correlativos en humanos indican que la exposición a antígenos alimentarios en sujetos sensibilizados produce cambios macroscópicos y funcionales de la mucosa gastroduodenal y colónica incluyendo edema, enrojecimiento, erosiones, hemorragias, engrosamiento de pliegues, aumento de la motilidad y de la permeabilidad a macromoléculas. Estudios bioquímicos y morfológicos en pacientes alérgicos han demostrado que la exposición directa de la mucosa gastrointestinal a alergenos alimentarios produce una reducción en el número de mastocitos y de histamina asociados a los cambios macroscópicos. Estudios realizados en laboratorio demuestran que la perfusión intestinal con antígenos alimentarios, en pacientes alérgicos, produce un aumento marcado y sostenido de la secreción de agua en el yeyuno, asociado a un incremento paralelo de la liberación de mediadores mastocitarios en la luz intestinal. En su conjunto, estos estudios apoyan la idea de que los mastocitos, a través de la liberación de sus mediadores, desempeñan un papel clave en los cambios morfofuncionales asociados a las reacciones de hipersensibilidad inmediata frente a los alimentos en el tracto gastrointestinal y tal vez podrían explicar algunas de las manifestaciones clínicas de los pacientes con alergia alimentaria.

Sin embargo, algunos síndromes relacionados con la ingesta de alimentos no se pueden explicar por reacciones inmediatas por IgE. Así, las reacciones alérgicas se caracterizan por una respuesta bifásica. Después de la fase inicial, mediada por mastocitos y basófilos, a veces se desarrolla una fase tardía, entre 6-12 h después, caracterizada por infiltración por linfocitos T, granulocitos y células mononucleares y que también es mediada por IgE. En contraste con la fase tardía en la piel o vías respiratorias, estudios recientes sugieren que en el estómago del ratón la infiltración celular es detectable 2 h después de la activación mastocitaria. Además, evidencias recientes sugieren la participación de otros mecanismos inmunológicos en las reacciones alérgicas a alimentos. En concreto, se ha descrito la existencia de anticuerpos con propiedades anafilácticas diferentes de las mediadas por IgE. En su mayoría estos anticuerpos pertenecen al tipo IgG y en particular a la subclase IgG4.

Estos anticuerpos se encuentran especialmente en pacientes con alergia alimentaria a la leche, donde las manifestaciones gastrointestinales o respiratorias pueden ser bifásicas, unas de inicio inmediato y otras tardío. También se ha descrito la formación de complejos IgE/IgG y otros mecanismos inmunológicos en respuesta a la provocación antigénica con alimentos, pero en la actualidad su papel fisiopatológico todavía no está bien definido.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA ALERGIA ALIMENTARIA

La lista de alimentos que se han relacionado con reacciones adversas alimentarias es interminable. Sin embargo, la existencia de una base inmunológica en esas reacciones sólo se ha comprobado para un grupo reducido de alimentos: el huevo, la leche, los frutos secos, los pescados y el marisco, los cítricos y los cereales.

Las manifestaciones clínicas de la alergia alimentaria son inespecíficas y a menudo de aparición inmediata (tabla III). Estas manifestaciones pueden afectar a la mayoría de órganos y sistemas de la economía y pueden presentarse de manera aguda o de manera sindrómica, dando lugar a cuadros clínicos crónicos o subagudos (tabla IV).

Tabla III. Manifestaciones clínicas de la alergia alimentaria
Digestivas (28-84%): dolor abdominal, hinchazón, diarrea, náuseas, vómitos Respiratorias (17-95%): congestión y prurito nasal, rinorrea, estornudos, tos, disfonia, sibilancias, edema de glotis Oculares (20-60%): prurito y eritema ocular, epifora Cutaneomucosas 0.90%): urticaria aguda, angioedema Cardiovasculares(< 10%): hipotensión, braditaquicardia

TABLA IV. Cuadros clínicos relacionados con la alergia alimentaria
Cuadros agudos, Síndrome de alergia oral, síndrome látex-fruta Urticaria aguda-angioedema Anafilaxia Cuadros subadugos-crónicos Digestivos Síndromes de malabsorción: específicos (leche de vaca, soja), enfermedad celiaca, gastroenteritis eosinofilica Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad del intestino irritable, enterocolitis y colitis del lactante, cólico del lactante, pancreatitis aguda Cutáneos Dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme Pulmonares Síndrome de Heiner (hemosiderosis pulmonar del lactante) Otros* Migraña, epilepsia, artritis, síndrome nefrótico, vasculitis alérgica, otitis media serosa, cistitis, síndrome de fatiga crónica, enuresis, sindrome hipercinético
•Estos cuadros han sido relacionados con la alergia alimentaria pero las evidencias científicas en este sentido son escasas.

Los cuadros agudos generalmente son autolimitados. Así, el síndrome de la alergia oral, asociado a la ingesta de frutas frescas, vegetales y frutos secos se acaracteriza por la aparición de manifestaciones limitadas a la boca y orofaringe en forma de prurito e irritación oral, edema de lengua, labios, paladar y garganta. Este síndrome afecta a niños con rinitis polínica, síntomas respiratorios severos y concentraciones elevadas de IgE total y específica frente al abedul y la ambrosía. Otro cuadro agudo de reciente descripción, el síndrome látex-fruta, tiene manifestaciones clínicas similares. En ambos casos existe una reactividad cruzada entre los alimentos implicados y alergenos polínicos o del látex, respectivamente. Sin embargo, a pesar de la naturaleza autolimitada de estos procesos agudos, conviene recordar que, en pacientes sensibilizados, la ingesta inadvertida de antígenos alimentarios o la realización de ejercicio físico tras la ingesta de ciertos alimentos como el apio, el trigo o el camarón puede desencadenar reacciones anafilácticas, potencialmente fatales.

La absorción continuada y excesiva de antígenos alimentarios puede provocar cambios inflamatorios crónicos de la mucosa gastrointestinal y en algunos casos la aparición de síndromes de malabsorción. En la población infantil se han descrito síndromes de malabsorción en asociación con las proteínas de la leche de vaca, de la soja, del trigo, del arroz, del huevo y del pescado. En estos casos, al igual que en la enfermedad celiaca, la etiopatogenia es compleja, aunque datos recientes sugieren un papel preponderante de los mecanismos celulares sobre los humorales. La gastroenteritis eosinofílica con afectación predominante de la mucosa cursa como un síndrome de malabsorción. En esta entidad, la mitad de los pacientes tienen antecedentes atópicos y de alergia alimentaria. Se ha sugerido que en la etiopatogenia de esta enfermedad desempeña un papel clave la activación IgE-dependiente de los eosinófilos por la exposición crónica a antígenos alimentarios. Los eosinófilos pueden dañar el tracto gastrointestinal directamente mediante la liberación de mediadores tóxicos o indirectamente, potenciando la síntesis de leucotrienos o activando los mastocitos intestinales, lo que, unido a un aumento basal de la permeabilidad intestinal, puede explicar alguno de los cambios clinicopatológicos asociados a esta entidad.

La patogenia de la enfermedad del intestino irritable y de la enfermedad inflamatoria intestinal es muy compleja y desconocida. Algunos datos apuntan la posibilidad de que las manifestaciones clínicas de algunos de estos pacientes pudieran relacionarse con la existencia de fenómenos de alergia alimentaria. Así, en los últimos años se ha descrito la existencia de hiperplasia e hipersensibilidad mastocitaria en la mucosa intestinal de estos enfermos, un incremento marcado de toxinas del eosinófilo en heces, una mayor prevalencia de atopia y una respuesta clínica positiva a las dietas de exclusión alimentaria y a los fármacos estabilizadores del mastocito. Todos estos hallazgos apoyan la participación de reacciones de alergia alimentaria en la patogenia de un subgrupo de pacientes de ambas entidades, aunque se desconocen los mecanismos últimos implicados.

En el lactante algunos cuadros específicos de enterocolitis y colitis parecen desencadenarse con la ingesta de leche de vaca o proteínas de la soja. Aunque los factores implicados son múltiples, algunos estudios sugieren la participación de la activación mastocitaria IgE dependiente en su patogenia en un 10-15% de los casos.

En raras ocasiones se ha descrito la aparición de pancreatitis en relación con reacciones de hipersensibilidad alimentaria.

Algunos cuadros clínicos extradigestivos parecen claramente relacionados con la ingesta de alimentos. Así, la hemosiderosis pulmonar del lactante (síndrome de Heiner) se caracteriza por la aparición de infiltrados pulmonares, hemosiderosis y anemia por pérdidas digestivas ocultas de sangre y se relaciona con la ingesta de leche, huevos y cerdo. Aunque se desconoce su patogenia el cuadro mejora con la retirada de los alimentos implicados. La dermatitis atópica es una forma de eccema que predomina en la infancia y que se caracteriza por su distribución, prurito externo, curso crónico recurrente y asociación con asma y rinitis alérgica. Las manifestaciones cutáneas de la dermatitis atópica se peden reproducir tras la ingestión de alimentos específicos en un 20-50% de los pacientes y la eliminación de esos alimentos de la dieta se relaciona con una mejoría marcada de las manifestaciones cutáneas, lo que sugiere la participación de fenómenos de alergia alimentaria en la patogenia de esta entidad.

La dermatitis herpetiforme es una enteropatía sensible al gluten pero con clínica fundamentalmente cutánea y depósitos de IgA en la unión dermoepidérmica. La eliminación del gluten de la dieta conduce a la mejoría de los síntomas cutáneos y de las lesiones intestinales, lo que indica la participación de reacciones de alergia alimentaria, probablemente tipos II y IV, en la patogenia de la enfermedad.

Finalmente, la alergia alimentaria se ha relacionado con otros cuadros clínicos como artritis, síndrome nefrótico, migraña, epilepsia y úlcera péptica. Sin embargo, en la actualidad no se puede establecer una relación causal con alimentos específicos en la mayoría de los casos.

DIAGNOSTICO

A pesar de los innegables avances realizados en la investigación de los procesos alérgicos en los últimos años, todavía no disponemos de una prueba diagnóstica ideal. Así, en la práctica clínica diaria, el diagnóstico se basa en la combinación de datos clínicos y analíticos. La realización de una rigurosa y completa historia constituye uno de los pilares del diagnóstico diferencial. Aunque a menudo no hay una gran concordancia entre los datos recogidos en la anamnesis y las pruebas de confirmación, se debe tener en cuenta que los pacientes que refieren síntomas gastrointestinales asociados a manifestaciones dermatológicas y respiratorias tienen grandes posibilidades de padecer una alergia alimentaria.

La realización de pruebas cutáneas con extractos alergénicos o con el alimento en su estado natural está ampliamente extendida. Sin embargo, los estudios realizados indican una correlación variable con la provocación antigénica a doble ciego, entre el 30 y el 90%, siendo el valor predictivo positivo escaso y variable con la edad del paciente y el alimento empleado y el valor predictivo negativo superior al 95%.

A pesar de que muchos pacientes con alergia alimentaria y base atópica tienen concentraciones basales elevadas de IgE total y específica en suero y a menudo eosinofilia en sangre periférica, su determinación aislada carece de valor y debe interpretarse en el contexto clínico.

En determinados casos puede ser útil la realización de un diario dietético y, ocasionalmente, es aconsejable la realización de estudios dirigidos a comprobar la respuesta sintomática en períodos de 2 semanas o más de exclusión dietética. Sin embargo, la interpretación de este tipo de estudios a menudo es confusa y puede conducir a la eliminación innecesaria y prolongada de alimentos esenciales, sólo justificable ante una reacción anafiláctica y cuando se desestima la realización de pruebas diagnósticas más concluyentes.

La prueba de confirmación diagnóstica de referencia es la provocación oral a doble ciego controlada con placebo. La reproducción del cuadro clínico por la administración ciega del alimento prueba confirma la existencia de una reacción alérgica pero no es útil para establecer el mecanismo patogenético de la misma. Además, su realización es engorrosa y prolongada y la interpretación de los resultados complicada, ya que en muchos casos depende de datos subjetivos.

La mayor parte de las reacciones alérgicas se desarrolla inicialmente en el lugar de contacto del antígeno con el sistema inmunológico. Por esto, en los últimos años se han diseñado múltiples pruebas destinadas a investigar las reacciones bioquímicas en diferentes fluidos corporales. Muchas de estas pruebas se basan en la determinación de las concentraciones de diferentes mediadores de los mastocitos, eosinófilos y basófilos, en estos fluidos corporales. Cabe citar aquí, entre otras, la determinación de histamina y sus metabolitos en orina y plasma, la prostaglandina D2 en plasma y secreciones, el factor de necrosis tumoral-* (TNF-*) en plasma y heces, la proteína catiónica (ECP) y peroxidasa (EPX) del eosinófilo, la mieloperoxidasa (MPO), la elastasa, la lactoferrina y las proteínas de 40 kD del neutrófilo, el factor de crecimiento nervioso (NGF) en plasma, el receptor soluble de IL-2, la lisozima, la ß-tromboglobulina, el factor IV plaquetario, la interleucina 5, y las moléculas de adhesión (ELAM-I, VCAM-I)100. Estas pruebas se emplean en el área de investigación y su utilidad en la rutina diaria está por establecer. Mención aparte merece la determinación de la triptasa, como marcador específico de activación mastocitaria en humanos. Su determinación en el suero, en el líquido conjuntival, cutáneo, pulmonar, nasal e intestinal puede ser de utilidad para el diagnóstico diferencial de las reacciones alérgicas en humanos.

TRATAMIENTO

El mejor tratamiento es evitar la ingesta de los alimentos implicados y por ello es prioritario poder establecer un diagnóstico correcto de alergia alimentaria.

El tratamiento detallado de las reacciones agudas, especialmente las anafilácticas, está lejos del alcance de esta revisión. Se basa en el empleo de antihistamínicos, corticoides y especialmente adrenalina para abortar la cascada inmunológica y combatir los efectos sistémicos de dicha reacción.

Aunque algunos estudios farmacológicos empleando estabilizadores del mastocito, como el ketotifeno o el cromoglicato, o inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, sugieren una potencial utilidad de estos fármacos en la profilaxis a largo plazo en la prevención de aparición de manifestaciones secundarias a alergia alimentaria, no existen evidencias definitivas que apoyen su utilización sistemática. La utilización de bacterias probióticas, como Lactobacillus GG, en conjunción con fórmulas proteicas extensamente hidrolizadas, parece tener efectos beneficiosos aditivos en la modulación de las reacciones de hipersensibilidad alimentaria en pacientes con eccema atópico.

En los últimos años, se han empleado diferentes estrategias para optimizar la prevención primaria y secundaria de la alergia alimentaria (tabla V). Entre éstas sólo el empleo de dietas hipoalergénicas combinadas en la madre y el bebé durante el período perinatal y el uso de proteínas hidrolizadas parecen tener algún efecto beneficioso en la prevención de alergias alimentarias en niños de alto riesgo durante el primer año de vida.

TABLA V. Estrategias empleadas en la prevención primaria de la alergia alimentaria.

Dietas hipoalergénicas durante el embarazo
Dietas hipoalergénicas durante la lactancia
Dietas hipoalergénicas durante el periodo perinatal en la madre y el niño Promoción de la lactancia materna
Dietas basadas en proteínas de la soja Fórmulas infantiles con proteínas hidrolizadas
Retrasar la introducción de la ingesta de sólidos

El futuro del tratamiento y prevención de las alergias alimentarias parece estar dirigido al desarrollo de terapias monoclonales contra la IgE y su receptor, a la modulación farmacológica de la actividad de los linfocitos T, mastocitos y eosinófilos, al desarrollo de antagonistas de diferentes citocinas como IL-2, IL-4, IL-5, a la vacunación y quizá a la intervención genética.

ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE:

I.- Desarrolle el siguiente cuestionario y remita sus respuestas al correo: actividades@consejomexicanodeneurociencias.org

1.- ¿Cómo influye la epigenética en la aparición de alergias?

2.- ¿Cómo interactúan los factores externos (polvo, polen, alimentos, etc) con el sistema inmune para producir una dieta.

3.- ¿Cuáles son los genes que se han logrado identificar con relación a las alergias y a que tipo de alergia corresponden?

4.- ¿Cómo puede afectar un trastorno psicológico en la mayor expresión de una alergia?

5.- ¿Qué tipos de alergias pueden afectar directamente al cerebro?

II.- Realicemos un experimento social:

Entreviste al menos a dos personas (amigos, familiares) y explíqueles en que consiste la Atopia, el Asma y alguna alergia de naturaleza digestiva.

Grabe a través de cualquier método digital (cámara, teléfono) la entrevista (no mayor a 5 minutos cada una) y durante la entrevista pregunte a las personas que emociones, sensaciones o sentimientos les provoca el conocer esa información o en su caso si alguno de los entrevistados padece algún tipo de alergia, pídale que le comparta como se siente emocionalmente al respecto y si ello ha influido en su estima o en su desarrollo psicosocial o simplemente pregúntele a los entrevistados si consideran que una alergia puede causar estrés, disminuir la auto-estima o provocar problemas psicológicos y ante la respuesta pregunte por qué lo creen.

Remita sus respuestas al correo: actividades@consejomexicanodeneurociencias.org