top of page

NEUROPEDIATRÍA

  • Instagram
  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • YouTube
  • TikTok
CONTENIDO DE LA UNIDAD
  • Material de estudio

  • Imágenes

  • Videos

  • Actividades de aprendizaje

SÍNDROMES NEUROGENÉTICOS

       OBJETIVOS

  • Reconocer cuándo se puede estar delante de un síndrome neurogenético y solicitar los estudios complementarios de laboratorio de mayor rendimiento.

  • Reconocer frente a qué síndromes neurogenéticos y hallazgos de laboratorio de genética se debe avanzar en el estudio de una familia para evitar situaciones de recurrencia.

  • Saber adelantarse a complicaciones de salud que ya se conocen, al menos en los síndromes neurogenéticos más prevalentes.

INTRODUCCIÓN: DEFINICIÓN Y GENERALIDADES

Se llama condición neurogenética a una enfermedad o cuadro clínico causado por un defecto en uno o más genes que afecta a la diferenciación o función del neuroectodermo o sus derivados. Desde el punto de vista clínico, se puede decir que afecta al neurodesarrollo o a las capacidades cognitivas, aunque más adelante se verá que no siempre debe ser así.

Si se habla de síndrome neurogenético, se añade que el conjunto de síntomas que muestra la persona se asocia de forma consistente y que afecta a órganos derivados de una o más láminas (endodermo, mesodermo o ectodermo), pero que se justifica por una única causa genética o molecular.

Sería imposible recapitular todos los síndromes neurogenéticos que se han descrito hasta la fecha, bien porque son muy numerosos o porque de forma constante se van describiendo nuevas asociaciones de fenotipos con genes que hasta ahora no se habían relacionado con patología o con dichos fenotipos.

Para organizar el presente capítulo se utilizará un enfoque genético o de base biológica que permita mantener un razonamiento o una organización biológica, aun cuando desde el punto de vista clínico los fenotipos sean bien diversos

(Fig. 1).

Para cada entidad se hará una breve descripción de las implicaciones dismorfológicas y multiorgánicas, para después hacer mayor énfasis en las características en el ámbito de la neurología.

Frente a un síndrome genético concreto hay que solicitar una prueba genética determinada, ya que ninguna sirve para todas las causas y cada una de ellas tiene

sus limitaciones.

Captura de pantalla 2023-05-31 a la(s) 20.17.42.png

Figura 1. Algunas deleciones y duplicaciones recurrentes.

ANEUPLOIDÍAS

Se denomina aneuploidía la situación en la que un sujeto tiene una dotación de cromosomas, en número, diferente de la habitual para la especie. Se puede hablar de monosomías para un par cromosómico para el que falta 1 de los 2 cromosomas o trisomía, en el caso de que se posea un cromosoma de más. Las aneuploidías más comunes afectan a los cromosomas sexuales, aunque, probablemente, la más conocida sea la trisomía 21 o síndrome de Down (SD).

En general, se estudian las aneuploidías por medio de un cariotipo. Sin embargo, cuando los síntomas son inespecíficos y los rasgos dismórficos sutiles o poco identificados, con frecuencia se diagnostican a través de un array de comparative genomic hybridization (CGH) (Fig. 2).

Aneuploidías de los cromosomas sexuales

Las aneuploidías son las más frecuentes, incluyendo el síndrome de Klinefelter (47, XXY; 1:600 niños nacidos vivos), síndrome de Turner (45, X; 1:2.000 niñas nacidas vivas), síndrome XYY (47, XYY; 1:1.000 niños nacidos vivos) y síndrome de triple X (47, XXX; 1:1.000 niñas nacidas vivas). Aneuploi-días con más de tres cromosomas sexuales, como 48, XXXX, 48, XXYY, 48, XXXY, 49, XXXXY (síndrome de Fraccaro) y 49, XXXYY son más raros (aproximadamente 1 de cada

18.000-100.000 nacidos vivos).

Captura de pantalla 2023-05-31 a la(s) 20.22.39.png

Figura 2. Diferentes técnicas de estudio genético y sus utilidades. MLPA: multiplex ligation-dependent probe amplification.

Síndrome de Turner

Aproximadamente, el 50% de las personas con el síndrome de Turner tienen una monosomía completa (es decir, 45, cariotipo X). El otro 50 % tienen un rango de diferentes trastornos, incluidas las deleciones a lo largo del brazo corto o largo del cromosoma X, formaciones de cromosoma X en anillo y diferentes líneas celulares en mosaico por células 45, XO y varias combinaciones de 46, XX, 47, XXX u otros cariotipos.

El síndrome de Turner se caracteriza por baja estatura, anomalías cardíacas estructurales las más frecuentes, la coartación aórtica y la válvula aórtica bicúspide), insuficiencia ovárica prematura con déficits hormonales asociados y ausencia de características sexuales secundarias durante la pubertad.

Otras características físicas frecuentes pueden incluir hipotiroidismo, anomalías renales, pterigium calli (cuello alado), linfedema, problemas gastrointestinales, pérdida auditiva, diabetes y trastornos ortopédicos.

Las muieres con síndrome de Turner presentan unos rasgos neurocognitivos característicos. El cociente intelectual suele estar en el rango normal o normal bajo y la posibilidad de tener discapacidad intelectual aumenta en el caso del cromosoma X en anillo u otros cariotipos compuestos. En general, se describe un retraso leve en la adquisición de hitos motores tanto groseros como finos.

Dentro de las capacidades cognitivas, destaca mayor dificultad en las habilidades verbales, incluido el procesamiento fonológico, vocabulario receptivo y comprensión lectora.

También se ven afectadas las funciones ejecutivas, con deficiencias en atención, memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva y el razonamiento abstracto. Estos riesgos aumentan 18 veces la incidencia de trastorno por déficit de la atención e hiperactividad (TDAH) en niñas con síndrome de Turner, con una mayor incidencia de trastornos de aprendizaje mate-mático. También tienen mayor prevalencia de problemas en las habilidades sociales, que es más frecuente en niñas que en mujeres adultas. Además de los trastornos cognitivos, el hallazgo neurológico más descrito es la pérdida auditiva neu-rosensorial de inicio temprano.

Síndrome de Klinefelter

Las características asociadas con el síndrome de Klinefelter también son bastante heterogéneas, aunque típicamente incluyen estatura alta, testículos pequeños, azoospermia y síntomas relacionados con el hipogonadismo, incluyendo ginecomastia y hábito y distribución del vello corporal femenino. En la mayoría de los niños con síndrome de Klinefelter, la producción de testosterona se detiene a mitad de la pubertad, con diversos grados de hipogonadismo hipergonadotrópico resultante que también podría contribuir a las características del síndrome de Klinefelter.

En contraste con su fenotipo físico, más sutil que el del síndrome de Turner, el síndrome de Klinefelter está asociado con un patrón relativamente consistente de características neurocognitivas. La capacidad intelectual general para individuos con síndrome de Klinefelter está en el rango normal o normal bajo y dentro de las capacidades cognitivas también destaca mayor dificultad en las habilidades verbales, sobre todo en codificación de información verbal, procesamiento auditivo, comprensión y velocidad de procesamiento. El habla expresiva y la fluidez verbal también se ven afectadas, al igual que las funciones ejecutivas (dificultades de atención, inhibición y memoria de trabajo) y la flexibilidad cognitiva, con cierta variabilidad de estas características en diferentes etapas de desarrollo. El retraso en el desarrollo del lenguaje puede ser evidente de forma temprana y los estudios longitudinales muestran problemas de aprendizaje relacionados con el lenguaje en la edad escolar (5-13 años), incluyendo dificultades en la lectoescritura. Hasta el 80% de personas con síndrome de Klinefelter se diagnostican de algún trastorno de aprendizaje y la prevalencia del TDAH llega al 50% con particulares problemas en la atención.

Se describe un cierto retraso de hitos motores y dificultades no específicas en coordinación, equilibrio y fuerza. Por último, algunas descripciones de series cortas y estudios retrospectivos han asociado un mayor riesgo de epilepsia.

En contraste con el síndrome de Turner, los individuos con síndrome de Klinefelter tienen mayores tasas de problemas de salud mental, incluidos depresión, autismo y trastorno bipolar.

Síndrome XYY

Las características de las personas afectadas por el síndrome 47, XYY pueden incluir estatura alta en la edad adulta, aumento del volumen testicular, hipertelorismo y macroce-falia; sin embargo, no hay una asociación clara del síndrome

XYY con función gonadotrópica anormal.

De nuevo, la capacidad intelectual habitualmente está en el rango normal o normal bajo y destaca una mayor dificultad en las habilidades verbales (dificultad para nombrar, vocabulario receptivo y fluidez oral) y ejecutivas con gran variabilidad individual. Parece que estos déficits podrían ser mayores en el grupo del síndrome XYY que en pacientes con síndrome de Klinefelter. También se describe aumento de la impulsividad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (prevalencias de hasta el 62 %), trastorno de con-ducta, dificultad en las habilidades sociales y mayor probabilidad de presentar rasgos autistas. En cuanto al neurode-sarrollo, es frecuente que presenten hipotonía, desarrollo motor retrasado, temblor y dificultades en la motricidad fina, coordinación, equilibrio y fuerza. También algunos estudios apuntan un riesgo más elevado de epilepsia en individuos con síndrome XYY.

Síndrome triple X o 47, XXX

Las características físicas pueden ser sutiles y no específicas.

El perfil cognitivo es similar a otras trisomías cromosómicas sexuales, incluido el cociente intelectual general promedio y una mayor afectación de las capacidades en el área verbal en comparación con dominios no verbales. Las funciones ejecutivas también pueden verse afectadas con predominio del déficit de atención. Se describe, de igual modo, retraso en la adquisición de pautas de desarrollo de manera global en aspectos motores y en el lenguaje.

En general, las intervenciones psicoterapéuticas y la adaptación de los recursos escolares son tratamientos personalizados y confirmados en este grupo de pacientes con aneuploidías de los cromosomas sexuales. En algunos casos, y de forma poco contrastada, se ha descrito que el tratamiento con reemplazo de testosterona en los adolescentes con síndrome de Klinefel-ter podría afectar de manera positiva a la concentración, la fluidez verbal y las funciones motrices.

El perfil cognitivo de las alteraciones en el número de cromosomas sexuales tiene en común una gran variabilidad, con posibilidad de tener capacidad cognitiva en el rango de la normalidad o algo bajo, con mayor afectación de los dominios verbales y las funciones ejecutivas y con un retraso en el desarrollo de pautas.

Autosomas

Trisomía 21

La presencia de toda o parte de la tercera copia del cromosoma 21 es lo que causa el SD, que constituye la anormalidad cromosómica más común en los humanos nacidos vivos.

La aparición de otras trisomías autosómicas es mucho más común que la del 21, pero la supervivencia posnatal es muy pobre en comparación con el SD.

El estudio cromosómico en los niños con SD descarta falsos diagnósticos clínicos. En cuanto a los hallazgos, se observa en más del 95 % la trisomía 21 por no disyunción meiótica del par 21 (no se separan de forma adecuada los cromosomas 21 procedentes de la madre y se heredan 2 en lugar de 1), en el 5% traslocaciones, especialmente entre los cromosomas 14, 21-15, 21 o 21, 21 heredado de uno de los progenitores (debe estudiarse a los padres en esta situación por el riesgo elevado de recurrencia) y en el 1 % hay un mosaico de trisomía 21.

Los niños con SD pueden presentar una amplia variedad de problemas en diferentes órganos y sistemas, como discapacidad intelectual y alteración del neurodesarrollo, epilepsia, defectos cardíacos congénitos, anomalías gastrointestinales (GI), rasgos faciales característicos y anomalías óseas.

En cuanto a las manifestaciones neurológicas, la hipotonía es el sello distintivo de los bebés con SD. Está presente en casi todos ellos y es responsable del retraso del desarrollo motor en estos pacientes. Debido a la hipotonía, los pacientes con SD tienen laxitud articular que causa una disminución de la estabilidad de la marcha y un mayor requerimiento de energía para el esfuerzo físico. La laxitud ligamentosa predispone a estos pacientes a la subluxación atlantoaxial.

Entre el 5% y el 13% de los niños con SD tienen convulsiones. De ellos, el 40% presentan convulsiones antes del año de vida y pueden presentarse como espasmos infantiles.

En niños con SD se ha observado una mejor respuesta a los antiepilépticos (especialmente VPA) y la intervención y el tratamiento tempranos mejoran el resultado de su desarrollo. En la primera infancia el síndrome de Lennox-Gestaut también es más frecuente en niños con SD que en la población general.

Cuando ocurre, tiene un inicio tardío y se asocia con convulsiones reflejas junto con una mayor tasa de anormalidades en el electroencefalograma (EEG). Pasadas estas épocas, en global, el 40% de las personas desarrollan convulsiones tónico-clónicas o mioclónicas en las primeras 3 décadas de vida.

Casi todos los pacientes con SD tienen discapacidad intelectual de leve a moderada, que puede estar relacionada con la trisomía de múltiples genes (DYRK1A, sinaptojanina 1 y homólogo unitario 2 [SIM2]). Las personas con SD son diagnosticadas de trastorno del espectro autista (TEA) con una frecuencia significativamente más alta que la población general. La diferenciación de los síntomas de TEA de los de discapacidad intelectual grave presenta un desafío de diagnóstico en muchos pacientes, si además se le suma la afectación importante del lenguaje que presentan los niños. Los aspectos de las habilidades linguísticas continúan desarrollándose durante la adolescencia, aunque siguen comprometidas en la edad adulta.

Síndrome de Pallister-Killian

El síndrome de Pallister-Killian (PKS, OMIM 601803) es un trastorno genético raro causado por la tetrasomía en mosaico del brazo corto del cromosoma 12 (4 copias del brazo corto del cromosoma 12 en lugar de las 2 normales), que por lo general se presenta citogenéticamente como un isocromosoma 12p adicional. Todos los casos descritos de este trastorno han sido esporádicos.

Se ha informado de una amplia variabilidad fenotípica en PKS, que va desde la muerte prenatal hasta la perinatal debido a múltiples anomalías congénitas, especialmente hernia diafragmática y malformaciones anales. En el 25% de los casos se presentan defectos cardíacos, principalmente defectos del septo interventricular. Los fenotipos clásicos incluyen con-vulsiones, retraso grave del desarrollo, macrosomía al nacer e hipoacusia, entre otros.

El reconocimiento o la sospecha clínica es muy impor-tante, ya que el cromosoma adicional puede estar ausente en el cariotipo de sangre periférica (que se realiza a partir de linfocitos) y el diagnóstico citogenético puede requerir una biopsia de la piel y un estudio cromosómico en fibroblastos.

La incidencia no está claramente definida y se estima en alrededor de 1:25.000. Algunos casos se diagnostican pre-natalmente debido a anomalías ecográficas. La presencia de rasgos anómalos e hipotonía importante son frecuentes en el nacimiento, con contracturas que se desarrollan con la edad.

Presentan unas características dismórficas peculiares, como la cara tosca, braquicefalia y alopecia temporal, nariz pequeña con fosas nasales antevertidas, que dan una falta sensación de hipertelorismo, fisuras palpebrales oblicuas ascendentes, surco nasolabial largo, macroglosia progresiva, cuello corto y líneas hipopigmentadas o hiperpigmentadas en la piel debido a una composición cromosómica diferente de las células. Estos rasgos se acentúan con la edad. Son frecuentes las mamilas supernumerarias y en el caso de los niños, los genitales externos hipoplásicos. Suelen asociar acortamiento rizomélico de las extremidades y las manos, los pies y los dedos son pequeños.

No existe ninguna terapia específica. Los niños afectados pueden mejorar con programas de intervención temprana y educación especial. El pronóstico suele ser desfavorable.

Puede producirse la muerte perinatal, sobre todo debido a hernias diafragmáticas, o durante los primeros años de vida en, aproximadamente, la mitad de pacientes. El déficit intelectual suele ser profundo y casi siempre está acompañado por crisis convulsivas. En algunos pacientes con un mosaicismo de nivel bajo, la afectación es menos grave.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS RECURRENTES

Antiguamente se denominaba las alteraciones cromosómicas estructurales, muchas de ellas recurrentes, síndromes de genes contiguos. Asocian un fenotipo clínico explicado por varios genes que se encuentran muy cerca uno del otro en el cromosoma. En la actualidad, se habla más de síndromes de microdeleción o microduplicación cromosómicas y, como en general las roturas se producen por lugares cromosómicos determinados que se repiten en diferentes pacientes, se denominan alteraciones cromosómicas recurrentes.

La técnica más adecuada para el estudio de las alteraciones cromosómicas recurrentes es el array-CGH. Este cuantifica el número de copias de cada gen o material genético de un sujeto.

Con el arra-CGH se identifica la cantidad de genes implicados en una deleción o duplicación cromosómica. Otras técnicas de uso frecuente en el pasado, como la FISH (hibridación in situ con sonda fluorescente), tienen todavía su utilidad. Pero en el caso de las deleciones y duplicaciones, estas han sido superadas en general por el array porque el FISH únicamente informa de la presencia y localización de un gen en concreto, pero no de los contiguos.

Cuando se encuentra una deleción o duplicación de difícil interpretación, en general, hay 3 rasgos que se pueden consi-derar: el tamaño, la herencia y si se trata de deleción o duplicación. En general, son criterios que otorgan menor efecto patológico a un tamaño pequeño, que haya sido heredado de un progenitor sano y que se trate de una duplicación. No obstante, con estos criterios hay que ser muy cuidadosos e individualizar la interpretación del hallazgo.

Cuando los genetistas recomiendan un estudio familiar para asesoramiento genético, ante la posibilidad de una traslocación equilibrada en un progenitor, el array-CGH no podrá detectarlo. Esto ocurre porque no habrá falta o exceso de material genético, sino una localización del material genético errónea. En estos casos es importante saber dónde, en qué cromosoma, está el fragmento que se busca. En este caso la FISH es la técnica más adecuada (Fig. 3).

Captura de pantalla 2023-05-31 a la(s) 20.47.07.png

Figura 3. Ejemplo de herencia no balanceada. FISH: hibridación in situ con sonda fluorescente); CGH: comparative genomic hybridization.

Deleciones y duplicaciones intersticiales

Síndrome de Wolf-Hirschhorn o monosomía 4p

El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) está causado por pérdida de material en el brazo corto del cromosoma 4p16.3 (de 0,5 a 2,0 Mb). También puede ser causado por mosaicismo de células normales y células con monosomía 4p, en algunos casos por un cromosoma 4 en anillo tras la rotura del cromosoma en ambos extremos o, más excepcionalmente, por una traslocación equilibrada en uno de los progenitores.

La prevalencia es de 1:50.000 recién nacidos, con una proporción niña: niño de 2:1.

Presentan una gestal característica con apariencia en «casco de guerrero griego» de la nariz (puente ancho de la nariz que continúa hasta la frente), microcefalia, línea de inserción capilar anterior alta, hipertelorismo, epicanto y cejas arquea-das, surco nasolabial corto, comisuras bucales descendentes, micrognatia y orejas displásicas con hovuelos.

Los hallazgos extraneurológicos más frecuentes son las anomalías esqueléticas (60-70 %), defectos cardíacos estructurales congénitos (-50%), hipoacusia de conducción (>40 %) y malformaciones del tracto urinario (25 %).

Pueden presentar retraso del crecimiento intrauterino. La hipotonía, presente al nacer, en ocasiones, da lugar a problemas de alimentación, que a veces se incrementan por la presencia de anomalías en la formación del paladar. El retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual de grado variable están presentes en todos los individuos y suelen ser moderados (25%) o graves/profundos (65%). Sin embargo, tienen una comunicación muy limitada, con ausencia de habla y se limita a sonidos guturales o bisílabos en el mejor de los casos.

La evolución en el desarrollo de habilidades, aunque lenta, es constante. La epilepsia es una complicación frecuente que ocurre en más del 90% de los niños con WHS. Su edad de inicio varía entre los 3 y los 23 meses con un pico de incidencia alrededor de los 6-12 meses. Las convulsiones son clónicas unilaterales o tónicas, con o sin generalización secundaria, o tónico-clónicas generalizadas desde el inicio; con frecuencia se desencadenan por fiebre y pueden ocurrir agrupadas y durar más de 15 minutos. Se han descrito todo tipo de crisis con estado epiléptico en hasta el 50% de individuos. Pueden presentar hallazgos distintivos en el EEG y se ha descrito eficacia con buena tolerabilidad para los siguientes fármacos: levetiracetam, clobazam y clonazepam. Hasta en el 55% de los pacientes las crisis desaparecen con la edad.

Síndrome 5p- ocri du chat

El síndrome 5p- está causado por una deleción intersticial terminal en el brazo corto del cromosoma 5, con un tamaño desde 560 kb hasta 40 Mb. Se estima una incidencia de 1:15.000-50.000 personas.

Sus principales características clínicas son el fallo de crecimiento prenatal y posnatal, con una microcefalia (por debajo de percentiles de peso y talla) y llanto agudo que recuerda a un maullido de gato. El característico maullido de gato (95,9 %) se debe, probablemente, a anomalías de la laringe (pequeña, estrecha, en forma de diamante) y de la epiglotis (flácida, pequeña, hipotónica), así como causas neurológicas funcionales. Parece que asocian malformaciones de la base craneal y la región romboencefálica (fosa posterior), además de la laringe durante desarrollo embrionario.

En cuanto a la gestal facial, presentan la citada microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicánticos, comisuras descenden-tes, puente nasal ancho, surco nasolabial corto, paladar alto, microrretrognatia y cara con frecuencia asimétrica y alargada.

Entre otras manifestaciones destacan las cardiopatías congénitas estructurales, labio leporino/paladar hendido, apéndices preauriculares, pliegue palmar único y anomalías renales.

Inicialmente se pensaba en una tríada de rasgos cardinales: discapacidad intelectual grave, habilidades verbales mínimas y desarrollo psicomotor muy retrasado. Sin embargo, hoy se sabe que muchos niños demuestran diferentes niveles de competencia en habilidades comunicativas (lenguaje simple, signos) y motrices, que son las áreas más afectadas respecto a otros hitos del desarrollo. De hecho, no todos los aspectos del lenguaje parecen estar igualmente afectados, ya que poseen cierta fortaleza en las habilidades del lenguaje receptivo en comparación con el expresivo.

Los niños con síndrome 5p- tienen una personalidad agradable y cariñosa. Presentan hiperactividad en, alrededor del 50% de los pacientes y, a veces, coexiste con la agresividad, que puede modificarse con programas educativos adecuados.

Ni los rasgos autistas ni la epilepsia son destacables.

Síndrome de Williams o Williams-Beuren

El síndrome de Williams (SW) está causado por una microdeleción de 1,5-2 Mb del cromosoma 7q11.23 que compromete, aproximadamente, 20 genes, con una prevalencia de 1 cada 7.500-20.000 personas. Deleciones mayores se han denominado síndrome de Williams plus. Entre los genes eliminados se encuentra el gen de elastina, que se cree que es responsable de las manifestaciones cardiovasculares más comunes de este síndrome, entre ellas y de forma característica la estenosis aórtica supravalvular.

Aunque su fenotipo incluye características endocrinas, cognitivas y faciales peculiares, con toda probabilidad es igualmente característico su carácter o conducta.

Su gestalt típica incluye una punta nasal bulbosa, un patrón estrellado del iris, surco nasolabial largo, boca ancha con anomalías dentales y estrechamiento bitemporal.

La discapacidad intelectual, generalmente leve, ocurre en el 75% de las personas con SW. El perfil cognitivo es peculiar con fortalezas en área verbal y memoria a corto plazo, pero extrema debilidad en la cognición constructiva visoespacial.

Como resultado, los niños con SW suelen obtener una puntuación más elevada en las pruebas verbales que en las que miden la construcción visoespacial. Académicamente, las personas con SW tienen un rendimiento relativamente bueno en lectura, sobre todo en los de mayor capacidad intelectual; los adultos pueden leer en el nivel secundario, aunque el rango de logro es amplio. La dificultad con la escritura, el dibujo y las matemáticas es significativa; sin embargo, muchos adultos con SW pueden realizar una suma simple.

El perfil de personalidad característico de SW incluye el exceso de amistad, la desinhibición social, la empatía exce-siva, problemas de atención y ansiedad. Los problemas de conducta incluyen dificultad con la modulación y procesamiento sensoriales, perseverancia, intereses inusuales o res-tringidos, sueño y dificultades y fobias específicas (80%). En comparación con otros niños con discapacidades, los niños con SW tienen una alta calificación en las siguientes medi-das: empatía, sociabilidad, orientación a las personas, etc.

Sin embargo, el comportamiento adaptativo es menor de lo esperado para el cociente intelectual. En niños, el trastorno por déficit de atención ocurre en el 65% y el trastorno de ansiedad en el 57%, por lo general por fobias específicas.

La ansiedad es común a lo largo de la vida, con una preva-lencia del 80 %.

En comparación con el grupo típico de SW (deleción 1,5 Mb), los pacientes con deleción más amplia que incluye GIF2IRD2 parece que presentan una capacidad visuoespacial más deteriorada, habilidades y problemas de conducta más significativos, principalmente relacionados con la construcción de la cognición social.

Síndrome por duplicación 7911.23

El síndrome por duplicación 7q11.23 está bien reconocido e implica la duplicación de los mismos genes ubicados en la región crítica del síndrome de Williams-Beuren (1,5-2 Mb en 7q11.23). Hasta el 27% de las personas afectadas pueden tener un progenitor afectado no diagnosticado.

Como características dismorfológicas frecuentes presentan braquicefalia, frente ancha, cejas rectas, ojos muy hundi-dos, pestañas largas, punta nasal ancha, inserción baja de la columela, surco nasolabial corto, vermellón delgado del labio superior y anomalías menores del oído (hélix sobreplegada y orejas sobresalientes).

Aproximadamente, el 30% de los individuos con la duplicación 7q11.23 tienen una o más anomalías congénitas. Entre ellas destaca la dilatación progresiva de la aorta ascendente.

En cuanto a las anormalidades neurológicas, el compromiso de la capacidad cognitiva no es constante, la capacidad intelectual va desde la discapacidad intelectual leve (en torno al 18%) hasta la capacidad intelectual límite (-20%) y a un rango de normalidad.

Son frecuentes el retraso madurativo (retraso en la adquisición de pautas de desarrollo psicomotor) y las alteraciones del lenguaje (apraxia infantil del habla o disartria) y trastornos fono-lógicos. Son muy frecuentes los problemas de conducta, como los trastornos de ansiedad (especialmente trastorno de ansiedad social o fobia social), mutismo selectivo, TDAH, trastornos de oposición, agresión física y trastornos del espectro autista (TEA).

Alteraciones estructurales en 15911-913

La región 15q11-q13 del cromosoma 15 alberga 5 regiones que de forma recurrente son punto de rotura (BP1-BP5) porque albergan duplicaciones segmentarias.

El tamaño de la deleción/duplicación varía de 253 kb a 1,5 Mb, pero todos los estudios informan de la participación de cuatro genes (NIPA1, NIPA2, CYFIP1 y TUBGCP5) como causantes del fenotipo.

Esta pequeña región es parte de la del síndrome de Prader-Willi/Angelman, pero no contiene los genes críticos para estos síndromes. Sin embargo, algunos pacientes con Prader-Wi-Ili por deleción de tipo I, más grande (BP1-BP3), tienen un fenotipo más grave con mayor afectación intelectual, peor comportamiento adaptativo y rasgos más obsesivos-compul-sivos en comparación con las personas con la deleción de tipo Il, más pequeña.

Se pueden encontrar diferentes tipos de duplicaciones.

La más frecuente, que puede ser heredada en el 15% de las ocasiones, es la duplicación 15q11q13 (Dup15g). Pero también se puede encontrar una situación de cromosoma 15 iso-dicéntrico (idic15) o triplicación isodicéntrica de la región 15q11q13 que acaba formando un pequeño cromosoma extra.

En este caso los síntomas y complicaciones son más graves.

Los niños con Dup15q presentan una gestal característica con nariz pequeña (de botón), fisuras palpebrales descendentes y orejas de inserción baja y rotadas posteriormente.

El retraso del crecimiento ocurre en, aproximadamente, del 20% al 30% y el hipogonadismo, en el 20%, aunque también pueden presentar una pubertad precoz.

La hipotonía muscular se observa en casi todas las personas con síndrome de Dup15g. Aunque su evolución es hacia la mejoría, en edades tempranas puede ser grave con dificultades de alimentación. Suele acompañarse de hiperextensibilidad articular, cierta hipertonía distal de miembros y babeo en la mayoría de los individuos. Los pacientes presentan un retraso claro en la adquisición de los hitos del neurodesarrollo y, aunque algunos niños con síndrome de Dup15g no caminan, la gran mayoría sí lo hacen de forma independiente. Presentan también una alteración de la motricidad fina, que incluye el uso no funcional y la exploración inmadura de objetos.

El grado de discapacidad intelectual es variable y suele ser grave en la situación de idic15.

La epilepsia afecta hasta al 60% de los niños con síndrome de Dup15g, con el inicio antes de los 5 años. Las convulsiones pueden ser de múltiples tipos, incluidos espasmos infantiles, tónicas, atónicas, tónico-clónicas, mioclónicas, con ausencia parcial compleja y atípica. La epilepsia es con frecuencia refractaria y existe un riesgo de muerte súbita inesperada con la epilepsia (SUDEP). Son más comunes en niños con idic15 que en aquellos con duplicaciones intersticiales. En este grupo de niños (idic15), las convulsiones, a menudo, se presentan primero como espasmos infantiles y luego progresan a un síndrome de tipo Lennox-Gastaut.

Deleción 16p11.2

La microdeleción 16p11.2 se define como la deleción heterocigótica recurrente de, aproximadamente, unos 593 kb.

La primera descripción estuvo ligada al autismo, 2 gemelos monocigotos con síndrome de Asperger, epilepsia, discapacidad intelectual leve y anomalías de la válvula aórtica. Los pacientes con microdeleción presentan una gestal sutil con frente amplia, cara aplanada (región mediofacial), hiperte-lorismo y micrognacia. La macrocefalia es común y se suele hacer evidente a partir de los 2 años de edad. Aunque presentan mayor prevalencia de anomalías congénitas estructurales en general, las anomalías vertebrales son las más frecuentes.

Las malformaciones de Chiari y la ectopia amigdalar cerebelosa también son frecuentes.

El fenotipo cognitivo-conductual se caracteriza por retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y trastorno del espectro autista (TEA). Aunque solo cumplan todos los criterios TEA alrededor del 30%, es casi constante que los sujetos con del 16p11 tengan algún rasgo de TEA. Los retrasos en el desarrollo están relacionados con la disminución del lenguaje, funciones cognitivas y déficits motores. Si bien las puntuaciones del cociente intelectual (CI) varían de discapacidad intelectual leve a normal, aquellos con los valores de CIen el rango medio suelen tener otros problemas de desarrollo, como retraso del lenguaje o TEA.

Se observan convulsiones en cerca del 20% de las personas con microdeleción recurrente y no hay recomendaciones específicas sobre su tratamiento, por lo que depende de la edad, el tipo de crisis y las características del EEG, entre otras.

Tienen cierta predisposición al desarrollo de discinesia paroxística cinesigénica que responde bien a dosis bajas de

carbamazepina.

Con la edad uno de los grandes retos es prevenir o combatir la obesidad y sus comorbilidades, a veces exacerbadas por efectos adversos de las medicaciones antipsicóticas que se utilizan. Educar bien en los pacientes desde niños es una prioridad para evitar malas actitudes y el inicio de sobrepeso.

Duplicación 16p11

La duplicación 16p11 es una duplicación recurrente de unos 593 kb en la región 16p11.2.

La mayoría de niños presentan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual o TEA. Pero también se ha detectado en sujetos con clínica psiquiátrica, como el trastorno bipolar o esquizofrenia de inicio en la infancia. El fenotipo es mucho más variable que en los pacientes con la deleción y los rasgos faciales también, de forma que su diagnóstico resulta más complicado.

Deleción 17921 o síndrome de Koolen de Vries

El síndrome de Koolen de Vries (KdVS) se debe a la deleción heterocigota de 500 a 650 kb en el cromosoma 17q21.31 que incluye KANSLI o, en otras ocasiones, por una variante patógena intragénica en KANSII. La prevalencia es de unos

1:55.000 individuos.

En cuanto a la gestalt característica, presentan fisuras palpebrales ascendentes, blefarofimosis, epicanto, ptosis, nariz en forma de pera y bulbosa y orejas grandes y despegadas.

Pueden presentar, además, defectos cardíacos congénitos (25-50 %), anomalías renales y urológicas (25-50%) y crip-torquidia (71% de los niños).

Los pacientes con KdVS presentan retraso del desarrollo, seguido de discapacidad intelectual. En la época perinatal son relevantes la hipotonía, los rasgos faciales y, en ocasiones, malformaciones congénitas. La mayoría de las personas con KdVS presentan discapacidad intelectual entre leve y moderada y el retraso en el lenguaje es una constante (100 %). Hasta una tercera parte presentan epilepsia, sin evidencias en cuanto a un tratamiento específico hasta la actualidad. El comportamiento en la mayoría se describe como amistoso, amable y cooperativo y no destaca la presencia de rasgos autistas.

17p11.2 o síndrome de Smith Magenis

El síndrome de Smith Magenis (SMS) está causado en el 90% de los pacientes por una deleción recurrente de 3,7Mb en la región cromosómica 17p11.2, aunque de forma menos frecuente también puede presentarse por una mutación en el gen RAI.

Las características dismórficas en los SMS incluyen braquicefalia, puente nasal ancho, hipoplasia mediofacial, labio superior evertido en forma de carpa y micrognacia en la infan-cia. Asocian orejas con rotación posterior o baja, prognatismo y braquidactilia.

El déficit intelectual suele ser leve o moderado, con retraso significativo del habla y disminución de la sensibilidad al dolor. Además de las manifestaciones asociadas a la discapacidad intelectual, suelen presentar importantes problemas de conducta y de sueño por una secreción inadecuada de melatonina a lo largo del día. Las conductas desadaptativas son comunes, entre ellas arrebatos, rabietas, búsqueda de atención, agresión, desobediencia, distracción y conductas autolesivas, como golpes en la cabeza, mordeduras en la mano, onicotilomanía (extracción de uñas de manos y pies) y poliembolocoilomania (inserción de cuerpos extraños en los orificios corporales).

Los problemas otorrinolaringológicos, como la insuficiencia velofaríngea, una voz ronca y profunda y los nódulos y pólipos de las cuerdas vocales también son comunes, así como la pérdida auditiva (en el 60% de los pacientes), que es variable y puede ser leve o moderada.

Síndrome de deleción 22q11

El cromosoma 22q11.21 contiene un grupo de repeticiones de copia baja (ICR), denominado LCR22A-H, con cierta predisposición a la duplicación o deleción. El síndrome por deleción 22q11 engloba una serie de síndromes descritos previamente, como son el síndrome de Di George, el síndrome velocardio-facial y el síndrome cardiofacial de Cayler. Inicialmente, se agruparon bajo el epónimo CATCH 22 (Cardiac Abnormality Thymus Calcium Heart), pero actualmente se prefiere la denominación de síndrome de deleción 22g 11. La deleción de esta región es la microdeleción recurrente más común en humanos, con una incidencia estimada de 1:4.000 nacimientos.

Presentan unas características faciales típicas, como hendiduras palpebrales estrechas, telecanto, raíz y puente nasal ancho y prominente, surco nasolabial corto, orejas pro-minentes, redondeadas con sobreplegamiento de la parte superior del hélix y de implantación baja. En el período neonatal su identificación es más difícil, pero progresivamente estos rasgos faciales característicos se van haciendo más evidentes. La incompetencia velofaríngea y el paladar hendido submucoso aparecen hasta en el 70% de los pacientes y les da una voz característica que puede ayudar a la sospecha diagnóstica.

Los problemas de desarrollo son frecuentes en relación con el retraso en el desarrollo motor grosero y fino, así como el lenguaje expresivo y los problemas del habla. De hecho, se ha visto que cerca del 70% de los niños no hablaban o usaban solo unas pocas palabras o signos a los 24 meses de edad. Los déficits del habla, a menudo, mejoran después de la cirugía correctiva velofaríngea, pero a veces los trastornos del lenguaje ocurren independientemente de los defectos del paladar. La inteligencia media se sitúa algo por debajo de lo normal, con unos 2 tercios de las personas con deleción 22q11 en el rango de cociente intelectual de 55-85.

Las dificultades de aprendizaje son muy comunes en preescolar y primaria, especialmente dentro de los dominios de las matemáticas y la comprensión del lenguaje. Se ha hablado de un mayor riesgo de TDAH y de TEA, que debe ser explorado y tratado de forma personalizada adaptando las terapias, los recursos educativos y utilizando fármacos habituales del TDAH en caso necesario.

Por las otras manifestaciones de la deleción 22g11 es importante destacar la posibilidad de un incorrecto diagnóstico de crisis epilépticas cuando en realidad pueda tratarse de crisis de tetania en el contexto de sus alteraciones en la

homeostasis del calcio.

Duplicación 22q11

La duplicación 22g11.2 se define como la presencia de una duplicación de 3 Mb o 1,5 Mb duplicación en tándem.

En estudios generales se ha observado una prevalencia de 1:700 pacientes estudiados por arnay por cualquier motivo y 1:320 en array de niños en estudio por trastornos del neu-rodesarrollo. Hay datos limitados respecto a la correlación genotipo-fenotipo, por lo que no es posible determinar si hay una diferencia predecible entre las duplicaciones más grandes (3 Mb) y la duplicación recurrente más pequeña (1,5 Mb).

El fenotipo de duplicación 22q11.2 parece ser generalmente leve en cuanto a malformaciones congénitas y muy variable; los resultados van desde la normalidad (hay muchos progenitores que pueden ser portadores y diagnosticarse a partir de un probando afectado) hasta una discapacidad franca, dificultades de aprendizaje. Con frecuencia se observa retraso psicomotor e hipotonía en los primeros meses de vida. No se han caracterizado con un efecto fenotípico discernible, pero algunos estudios alertan de que, por este motivo, su diagnóstico puede retrasarse con respecto al de la deleción 22q11 y su pronóstico neurológico, en cuanto a rasgos TEA y otros trastornos del neurodesarrollo, puede ser peor.

Deleciones subteloméricas

Las deleciones subteloméricas son deleciones que ocurren en las zonas terminales de los cromosomas, que se conocen como telómeros. Pueden implicar más o menos genes en esa región y tienden a ser recurrentes dentro de la población.

Deleción 1p36

Las deleciones del cromosoma 1p36 afectan, aproximadamente, a 1 de cada 5.000 recién nacidos y constituyen la deleción cromosómica terminal más común en humanos.

Los pacientes con deleción 1p36 presentan rasgos faciales distintivos: cejas rectas, ojos hundidos, hipoplasia mediofacial, puente nasal ancho y deprimido, surco labionasal largo, mentón puntiagudo, fontanela anterior grande, de cierre tardío, microbraquicefalia, pliegues epicánticos y orejas anormales rotadas posteriormente y de inserción baja.

Además, pueden presentar múltiples alteraciones en órganos y sistemas: defectos cardíacos estructurales, miocardiopatía progresiva, pérdida de agudeza visual y auditiva, talla baja, anomalías renales, etcétera.

Hay una gran variabilidad fenotípica y genotípica entre los pacientes, con distintas alteraciones que pueden incluir no solo deleciones, sino duplicaciones parciales en la región terminal del cromosoma 1 p36. A día de hoy no se ha podido establecer una buena correlación entre el genotipo y el fenotipo.

Desde el punto de vista neurológico, todas las personas con monosomía 1p36 presentan discapacidad intelectual de grado variable, generalmente moderada o grave, y dificultades del lenguaje. La epilepsia es bastante prevalente y en muchos afectados se presenta en forma de espasmos infantiles, lo que condiciona su pronóstico neurológico. La hipotonía puede ocasionar dificultades de alimentación y disfagia orofaríngea.

Con el tiempo, las alteraciones de la conducta con rabietas habituales pueden alterar la calidad de vida del paciente y de su familia. En la resonancia magnética no es infrecuente encontrar hallazgos inespecíficos, como lesiones en la sustancia blanca, atrofia generalizada con prominencia ventricular y, en algunos casos, trastornos de la migración neuronal como polimicrogiria.

Las regiones cromosómicas afectadas presentan un alto grado de similitud de secuencia, lo que los hace muy propensos a alteraciones.

En este momento, se han reportado menos de 100 pacientes y la incidencia se calcula en 1:1.000.000 habitantes.

Presentan una gestal característica con cara redondeada, la frente prominente y estrecha, el puente nasal deprimido, hipertelorismo, pliegues epicánticos y orejas de implantación baja.

El perfil clínico es variable e incluye discapacidad intelectual con afectación particular en el área del lenguaje, hipoto-nía, microcefalia con anomalías en el cuerpo calloso y epilepsia de inicio temprano a veces refractaria y, por tanto, condiciona la evolución neurológica.

Otras anormalidades pueden estar presentes con una frecuencia variable, como defectos cardíacos estructurales, malformaciones renales o hipogonadismo.

Deleción 22q13 o síndrome de Phelan-McDermid

El conocido como síndrome de Phelan-McDermid puede estar causado por deleción en la región terminal del 22g13, con mayor frecuencia, o bien por mutaciones en SHANK3.

Al nacer, los rasgos de los niños con síndrome de Phe-lan-McDermid son bastante sutiles. Su peso al nacer es apropiado para la edad gestacional y los rasgos físicos más comunes son pestañas largas, orejas grandes, manos relativamente grandes, uñas de los pies displásicas, cejas pobladas, dolicocefalia, mejillas llenas, nariz bulbosa y barbilla puntiaguda.

La hipotonía, los problemas de alimentación y el retraso en el desarrollo son, a menudo, los primeros síntomas del síndrome de deleción 22g13. Sin embargo, son los rasgos autistas los más comunes en cuanto a los síntomas neurológicos, con contacto visual deficiente, movimientos estereo-tipados, socialización disminuida y problemas del lenguaje.

Hasta un tercio de los pacientes puede presentar epilepsia, en ocasiones de difícil diagnóstico, por lo que se recomienda realizar polisomnografía.

  • Ante un recién nacido con hipotonía sin una sospecha etiológica, además de descartar las posibles causas tratables, se debe comenzar con un estudio array-CGHA para analizar posibles anomalías cromosómicas. Todo paciente con trastorno del neurodesarrollo se debería estudiar al menos con un array-CGH.

  • Se debe valorar bien el estudio de progenitores en una consulta de asesoramiento genético, recordando las limitaciones de cada técnica.

  • En pacientes con síndromes de microdeleción o microduplicación, un rastreo sistematizado por órganos y sistemas ayuda a descartar anomalías asociadas que pueden ser poco evidentes a edades tempranas.

  • El perfil cognitivo de cada una de las deleciones o duplicaciones recurrentes es igual de diferencial que su gestalt o patología asociada. Hay que intentar hacer una adaptación de recursos educativos y soporte psicológico personalizado dando respuesta y adelantándose a ese perfil.

SINDROMES NEUROGENÉTICOS DE CAUSA MONOGÉNICA

Cohesinopatias

La cohesina es un complejo proteico asociado a los cromosomas que desempeña muchos papeles importantes en la función cromosómica. Por ejemplo, es un complejo clave de la segregación cromosómica, pero también de procesos como la reparación de daños en el ADN, la regulación génica y la condensación cromosómica. Las mutaciones en los genes que codifican para este complejo dan como resultado un grupo de enfermedades con afectación cognitiva y del desarrollo denominadas «cohesinopatías». De ellas cabe destacar el espectro del síndrome de Cornelia de Lange (CdLS), que incluye diferentes alteraciones en órganos y sistemas con defectos craneofaciales, cardíacos y gastrointestinales, problemas de crecimiento, retraso del desarrollo y discapacidad intelectual.

El CdLS, también conocido como síndrome de Brach-mann-de Lange, es la más común de las «cohesinopatías»; ocurre en alrededor del 1 de cada 10.000 recién nacidos vivos y es clínicamente heterogéneo. Las personas con CdLS tienen deformidades craneofaciales y de extremidades superiores (manos), hirsutismo, reflujo gastroesofágico e hipocreci-miento. El fenotipo facial es muy característico y reconocible, con inserción del pelo frontal bajo, cejas arqueadas, sinofridia, narinas antevertidas, prognatismo maxilar, surco nasolabial largo, labios delgados y boca en «carpa».

Más de la mitad (cerca del 65 %) de los casos de CdLS son causados por mutaciones en el gen NIPBL y presentan características clínicas más graves si asocian deleciones o mutaciones truncantes. En ocasiones se produce una situación de mosaicismo (en la que no todas las células del individuo tienen la mutación) que puede resultar más difícil de diagnosticar.

Cerca del 5% son mutaciones en SMCIA, el 4% en HDAC8, el 2% en SMC3 y el 1% en RAD21.

La mayoría de las personas con CdIS clásico (95%) tienen discapacidad intelectual, que puede variar desde leve hasta grave; en estos casos más frecuentemente asociada a mutaciones missense, es decir, a un cambio de aminoácido. Suelen tener problemas importantes de conducta y con frecuencia el reflujo gastroesofágico, que está presente en más del 90% de los pacientes, puede ser confundido con ellos. La prevalencia de epilepsia se estima en el 25 % de los pacientes.

Rasopatías

Las rasopatías son un grupo clínicamente definido de síndromes genéticos causados por mutaciones en genes que codifican componentes o reguladores de la vía Ras/ proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK). Estos trastornos incluyen la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Noonan, el síndrome de Noonan con múltiples lentigos, malformación capilar-sín-drome de malformación arteriovenosa, el síndrome de Coste-llo, el síndrome cardiofaciocutáneo y el síndrome de Legius. Las rasopatías exhiben numerosas características fenotípicas superpuestas entre sí. La vía Ras/MAPK tiene un papel esencial en la regulación del ciclo celular, el crecimiento celular, la diferenciación, etcétera, todos ellos críticos para el desarrollo normal.

El síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan es un trastorno autosómico dominante que afecta a 1 de cada 1.000-2.500 recién nacidos vivos.

Se caracteriza por unos rasgos faciales típicos: hipertelorismo, desviación antimongoloide de fisuras palpebrales, epicanto, orejas de implantación baja y rotadas, así como talla baja, deformidad torácica, cardiopatía congénita estructural y, en algunos casos, manifestaciones neurológicas.

Las mutaciones en el gen PTPNI1 explican casi la mitad de los casos y el resto se deben a mutaciones en SOS1, RAFI y KRAS. El grado de deterioro cognitivo varía de persona a persona, pero individuos con mutaciones en SOS1 o PTPNI1 pueden tener una mínima sintomatología neurológica.

Síndrome de Costello y síndrome cardiofaciocutáneo

Tanto en el síndrome de Costello (causado por mutación en HRAS) como en el síndrome cardiofaciocutáneo (mutaciones en KRAS) las manifestaciones neurológicas con compromiso intelectual son más frecuentes.

BAFopatías

El factor asociado a BRG1/BRM (BAF) es un complejo de remodelación de la cromatina que desempeña un papel clave en la regulación de la expresión génica, la diferenciación celu-lar, la reparación del ADN y el desarrollo neural. La alteración del complejo BAF se ha relacionado con varios síndromes de neurodesarrollo, comúnmente conocidos como BAFopatías.

Entre estos se encuentran los síndromes de Coffin-Siris y Nicolaides-Baraitser (CSS y NCBRS), condiciones genéticas fenotípicamente similares caracterizadas por retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y rasgos faciales típicos.

CSS es genéticamente heterogéneo y, hasta la fecha, se ha demostrado que las mutaciones en más de nueve genes causan CSS o un fenotipo similar a CSS. Los productos de todos estos genes forman parte del complejo BAF o interactúan con él (ARID1B, ARIDIA, SMARCB1, SMARCA4, SMARCEL, SMARCC2, ARID2, DPF2, SOXI, SOX4, SOXI1 y PHF6).

NCBRS es causado, de forma habitual, por mutaciones en SMARCA2.

En ambos casos los pacientes presentan rasgos peculiares con facies tosca y labios gruesos, hipertricosis, cabello escaso en el cuero cabelludo y uñas del quinto dedo hipoplásica o ausentes.

En cuanto a sus manifestaciones neurológicas, la mayoría de pacientes presentan hipotonía con retraso madurativo global. La discapacidad intelectual es variable y puede haber comorbilidad con rasgos autistas y otros trastornos de salud mental. Hasta el 30%, según el gen alterado, pueden presentar epilepsia, que suele iniciarse entre los 0 y los 14 años.

Otros síndromes neurogenéticos mediados por mecanismos epigenéticos

Muchas enfermedades del neurodesarrollo se deben a una alteración en la expresión de algunos genes y se explican por mutaciones en otros genes que dan lugar a mecanismos epigenéticos alterados. La epigenética engloba el conjunto de mecanismos que suceden por encima del ADN, a nivel de la cromatina, que es una estructura dinámica. Básicamente, se trata de la metilación y la modificación de las histonas, que son los ovillos sobre los que se empaqueta el ADN. La epigenética incluye mecanismos finamente controlados e implicados en el desarrollo de muchos órganos y sistemas, entre ellos, el sistema nervioso central.

Sindrome de Sotos y otros sobrecrecimientos

El síndrome de Sotos (SS) fue descrito inicialmente como un trastorno caracterizado por crecimiento excesivamente rápido, acromegalia y trastorno neurológico no progresivo con retraso cognitivo. Es tal vez el síndrome de sobrecrecimiento más frecuente, con una prevalencia estimada de 1:14.000 recién nacidos vivos. En el 80-90 % de las personas con SS se encuentran mutaciones en el gen NSD1.

La función concreta de NSD1, al tratarse de una histona-li-sina N-metiltranferasa, actuaría como un factor transcripcio-nal influyendo de forma positiva o negativa en la transcripción de muchos otros genes dependiendo del contexto celular.

Algunos síndromes con sobrecrecimiento pueden tener características comunes, como el síndrome de Malan (tam-bién llamado síndrome de Sotos 2, causado por mutaciones en NFIX), síndrome de Weaver (síndrome Weaver-Smith), síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Simp-son-Golabi-Behmel, entre otros.

Los aspectos clínicos más destacados en los niños con SS son: retraso global del desarrollo psicomotor (80-100 %), macrocefalia (100 %), gestalt facial típico (macrocefalia/doli-cocefalia, línea de implantación del cabello alta, mentón prominente y puntiagudo, fisuras palpebrales descendentes) y edad ósea acelerada en el 60-80 % de los casos.

En el período neonatal destacan macrosomía, trastornos metabólicos (hipoglucemia, hiperbilirrubinemia) e hipotonía.

Estos datos y la erupción dental precoz pueden alertar para su diagnóstico en los primeros meses de vida.

En el período neonatal y del lactante la hipotonía condiciona un retraso en la adquisición de los ítems motores y frecuentes problemas para la alimentación. En niños mayores se presenta torpeza para la motricidad amplia y fina, alteraciones de la coordinación y equilibrio, hiperlaxitud ligamentosa y pies planos.

El retraso psicomotor es de grado variable y está presente en el 60-80 % de los casos, con un CI medio alrededor de 70 y un rango entre 40 y normalidad.

El 60-80 % de los niños con SS presentan trastornos de aprendizaje. Es bastante frecuente el TDAH. En los diferentes estudios refieren que un porcentaje no despreciable de personas con SS pueden presentar rasgos dentro del trastorno espectro autista con buena evolución con el tiempo. El 50 % de las personas con SS pueden presentar epilepsia.

Los hallazgos más frecuentes en la neuroimagen son: dilatación del sistema ventricular, aumento del espacio subaracnoideo, cuerpo calloso fino o hipoplásico y otras igualmente inespecíficas.

Es importante recordar que tanto en el SS como en otros síndromes de hipercrecimiento hay un riesgo más elevado de presentar tumores. Los datos más recientes lo sitúan alrededor del 2-3 %. La escoliosis y las alteraciones cardíacas estructurales (habitualmente del tabique) son frecuentes (20-30 %).

Sindrome de Rett

El síndrome de Rett es un trastorno neurológico ligado al X dominante causado en la mayoría de los casos por mutaciones en el gen MECP2 que codifica la proteína methyl-CpG-binding MeCP2 y cuya alteración da lugar a expresión genética alterada durante épocas cruciales del desarrollo intrauterino.

El síndrome de Rett se presenta prácticamente de forma exclusiva en mujeres y es una de las causas más frecuentes de discapacidad en niñas. El síndrome de Rett tiene una prevalencia de, aproximadamente, 1 cada 10.000-15.000 recién

nacidas vivas.

Se caracteriza por un cuadro clínico único que incluye regresión neurológica de inicio entre los 6 y los 18 meses de edad (previamente se observa un desarrollo psicomotor dentro de la normalidad), pérdida del uso propositivo de las manos y habilidades manipulativas, deterioro o ausencia de lenguaje, pérdida del interés social, movimientos estereotipados de las manos (lavado de manos, hacer calceta), epilepsia, anomalías del tono muscular (inicialmente hipotonía con evolución hacia hipertonía), apraxia de la marcha y déficit cognitivo grave.

Además, la mayoría de las niñas con síndrome de Rett asocian otras características, como disfunción autonómica y alteraciones vasomotoras periféricas, alteraciones en el patrón respiratorio (apneas/crisis de hiperventilación), microcefalia adquirida, trastornos del movimiento, problemas digestivos, alteraciones en la conducta, trastornos del sueño, bruxismo en vigilia, etcétera.

Asimismo, se describen cuatro estadios clínicos del síndrome de Rett:

  • Estadio de estancamiento del desarrollo psicomotor de inicio entre los 6 y los 18 meses de edad; puede durar semanas o varios meses.

  • Estadio de regresión psicomotora o rápido deterioro:

  • normalmente entre los 12 meses y 4 años de edad; se caracteriza por una rápida regresión de hitos del desarrollo psicomotor previamente adquiridos.

  • Estadio seudoestacionario: puede durar muchos años y se caracteriza por cierta mejoría en la conducta y por el uso de las manos y las habilidades comunicativas; las estereotipias manuales se hacen más evidentes, con frialdad de extremidades, así como el bruxismo y los trastornos vasomotores y respiratorios, incluyendo las apneas y las crisis de hiperventilación.

  • Estadio de deterioro motor tardío: que no presentan todas las pacientes. En esta fase se puede producir un importante deterioro neurológico con atrofias musculares y deformidades en la porción distal de las extremidades y un agravamiento de los fenómenos vasomotores distales en manos y pies. Puede progresar a una cuadriparesia o a un síndrome rígido-acinético. Las estereotipias manuales se hacen más simples y menos intensas con el tiempo.

Sindrome de X fragil

El síndrome X frágil (SXF) es causa de discapacidad intelectual hereditaria y puede tener consecuencias importantes para la salud de varias generaciones de cada familia, en forma de discapacidad intelectual o bien como insuficiencia ovárica o temblor-ataxia. El SXF es una enfermedad monogénica ligada al cromosoma X, región Xq27.3, y producida por una mutación en el gen FMRI que da lugar a una inactivación del mismo y, en consecuencia, a la falta de síntesis de la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). La mutación más frecuente consiste en la expansión de una parte de su secuencia formada por la repetición de las bases nitrogenadas citosina-guanina-guanina (CGG) por encima de 200 repeticiones (la secuencia repetitiva normalmente suele contener entre 6 y 44 repeticiones del triplete CGG). Esta expansión se debe estudiar por medio de técnicas específicas como el Southern blot. La expansión anómala del triplete CGG provoca la hipermetilación de la región promotora del gen, lo que causa su inactivación y, como consecuencia, la proteína FMRP no se produce o lo hace en cantidades ínfimas. FMRP es una proteína de unión al ARN crítica para la neuroplasti-cidad y el desarrollo cognitivo normal.

Los hallazgos clínicos de los varones con SXF dan lugar a un fenotipo facial característico con cara alargada con frente amplia y mentón prominente, pabellones auriculares grandes y salientes.

En cuanto a los síntomas neurológicos, hay ciertos rasgos característicos: discapacidad intelectual con retraso en la aparición del lenguaje, TDAH y evitación de la mirada con frecuente comorbilidad con rasgos en el espectro del autismo.

Las manifestaciones clínicas de SXF en mujeres afectadas, en general, son más leves y variables que en los varones, probablemente debido a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X femeninos. Como regla general, el aspecto físico es menos evidente que el de los varones afectados con el mismo tipo de mutación, aunque hay casos de mujeres que presentan el fenotipo clásico del síndrome. Pueden tener una clínica más leve que en varones con timidez marcada, ansiedad social y leves problemas de aprendizaje.

 

En el fenotipo del niño puede observarse un retraso psicomotor desde las primeras etapas. La exploración neurológica suele mostrar una hipotonía generalizada de leve a moderada.

Alrededor del 15% de pacientes con SXF presenta epilepsia, que tiende a seguir un curso benigno y las convulsiones suelen desaparecer antes de cumplir los 20 años. En la neuroimagen se han descrito ventriculomegalia y anomalías en el tamaño de algunas estructuras cerebrales, como el hipocampo y el núcleo caudado, de mayor tamaño, o el giro temporal superior y el vermis cerebeloso, que tienen un tamaño reducido respecto al normal.

El nivel cognitivo de los varones con el SXF suele estar afectado, y el 80-90 % presenta discapacidad intelectual en el rango de moderado a grave, aunque hay un pequeño grupo llamado de «alto rendimiento» que puede mantener un nivel de inteligencia límite. Este grupo de pacien-tes, a pesar de tener mayor nivel intelectual, presenta las características propias del síndrome en cuanto a conducta y perfil cognitivo.

Suelen presentar hiperactividad, falta de atención, dis-tracción, inquietud e impulsividad, presentes en el 80% de pacientes con SXF. De pequeños son muy frecuentes las rabietas. A menudo, muestran angustia ante situaciones nuevas o con elementos desconocidos y se sienten más tranquilos con las rutinas. Pueden presentar síntomas relacionados con la ansiedad, incluyendo síntomas obsesivo-compulsivos y conducta perseverante. Suelen realizar evitación del contacto ocular y son frecuentes las estereotipias que se dan en situaciones de excitación, tanto de alegría como de ansiedad. El SXF también se ha relacionado con el autismo con una incidencia de hasta el 50% en algunos estudios.

Síndrome de Prader-Willi

El síndrome de Prader-Willi (SPW) fue descrito en principio como un trastorno caracterizado en el período neonatal por una hipotonía grave que dificulta la alimentación. Con pos-terioridad, presentan una hiperfagia que conduce a obesidad y una conducta obsesivo-compulsiva que se asocia con discapacidad intelectual de leve a moderada e hipogonadismo.

El SPW es una alteración genética no hereditaria poco frecuente, con una incidencia aproximada de entre 1:10.000 y 1:20.000 recién nacidos vivos que ocasiona una afección multisistémica, con manifestaciones físicas y mentales.

Es una enfermedad genética compleja causada por diferentes mecanismos genéticos que producen la ausencia física o funcional de genes que se expresan solo a partir del cromosoma 15 paterno, en la región 15q11-q13. Es una región que se hereda de forma normal silenciada (metilada) de la madre, por lo que depende de una buena expresión de los genes de origen paterno. En el 70% de los casos, la falta de la copia paterna está causada por una deleción de novo. En otro 25% de los casos, hay un cromosoma 15 con dos copias de las regiones q11 -q13, pero ambas procedentes de la madre (disomía uniparental materna) y, aproximadamente en el 3-4% de pacientes con SPW, el mecanismo genético responsable son las alteraciones en el imprinting. los genes procedentes del padre son identificados como maternos, por lo que son inactivados y no funcionan. En estos raros casos, la alteración genética es heredada (Fig. 4 y v. Fig. 2).

El fenotipo facial es característico con dolicocefalia, diámetro bifrontal disminuido, ojos en forma de almendra y boca pequeña con frecuentes boqueras (dada la salivación espesa).

Las manos y los pies son pequeños con el borde ulnar de la mano liso. Con frecuencia, tienen cicatrices por rascado, ya que es muy frecuente la compulsión de rascado de pequeñas heridas o picaduras.

El primer signo clínico es la hipotonía, en el período prenatal hay disminución de los movimientos fetales y, en muchas ocasiones, hay una posición anómala del feto (presentación de nalgas) y, por ello, hay un aumento de partos por cesárea.

En los primeros meses, el lactante se mueve poco, duerme mucho, el llanto es débil y presenta dificultades para aumentar de peso por una succión débil. La hipotonía es de origen central y, aunque mejora, va a persistir toda la vida de forma leve o moderada. La hipotonía puede ser muy grave y llevar inicialmente a problemas de alimentación (muchos niños requieren sonda nasogástrica) y a procesos respiratorios complicados.

Captura de pantalla 2023-06-01 a la(s) 15.28.42.png

Figura 4. Diferentes mecanismos genéticos en el síndrome de Prader-Willi. CA: cromosoma con la región SPW activa; Cl: cromosoma con la región SPW inactiva.

La hiperfagia, por un problema hipotalámico, comienza al final de la edad infantil. Hay una falta de la sensación de saciedad, que lleva a una conducta relacionada con la búsqueda de comida que puede incluir agresividad y compulsiones. Las complicaciones de la obesidad son las causas más importantes de morbilidad y mortalidad. La talla baja se debe al déficit en la hormona del crecimiento y a la falta de brote puberal. En la mayoría de los pacientes el retraso cognitivo se sitúa en el rango leve (CI: 60-70).

Primero se observa un retraso motor; la mayoría consiguen la sedestación a los 12 meses y la marcha libre a los 24 meses. También es frecuente el retraso del lenguaje, al que contribuyen los problemas fonatorios, como la frecuente disfemia.

Las manifestaciones endocrinológicas y neurológicas mejoran con el tratamiento precoz (antes de los 2 años) y se mantiene con la hormona de crecimiento.

Hay un patrón de conducta característico (fenotipo conductual) a partir de la infancia en forma de rabietas, rigidez, manipuladores y conductas compulsivas. El trastorno de espectro autista se observa en el 25% de los casos, también TDAH y trastorno mental en el adulto joven (5-10 %). La prevalencia de síntomas psiquiátricos es elevada entre los pacientes con SPW. Se ha observado que estos trastornos psicóticos son mucho más frecuentes en los pacientes con SPW por disomía uniparental materna. La clínica es característica y se ha denominado de formas diversas, como psicosis cicloide. Se caracteriza por una edad de comienzo temprana y recidivas frecuentes. Son frecuentes, además, los trastornos del sueño, de probable origen hipotalámico también.

A esto se suma con frecuencia un síndrome de apnea hipopnea del sueño (por el usual sobrepeso de los pacientes y la hipotonía) que se debe vigilar, ya que la hormona del crecimiento, al hacer crecer los tejidos, puede incluso empeorarlo.

Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman (SA) es un trastorno neuroge-nético caracterizado por un déficit intelectual grave y rasgos dismórficos faciales distintivos. Se estima que la pre-valencia está en 1:10.000-20.000. Entre las varias causas de «alteración cromosómica» en el SA, la más frecuente es la deleción en la región 15q11-13 que se hereda de la madre (70-75 %). En cerca del 10 % se ha producido una mutación concreta en la copia materna del gen UBE3A; más rara es la situación de disomía uniparental paterna (2-5%) (v. Fig. 2).

En los primeros 6 meses de vida pueden darse dificultades para la alimentación e hipotonía, seguida de un retraso del desarrollo entre los 6 meses y los 2 años de edad. General-mente, a partir del primer año se desarrollan las características típicas del AS: déficit intelectual grave, ausencia de habla, estallidos de risa con aleteo de manos y se identifica mejor el gestalt típico con microcefalia, macrostomía, babeo frecuente, espacio interdental aumentado, sonrisa habitual, hipoplasia maxilar y prognatismo.

Hay una marcha característica con forma de andar apráxica o seudoataxia y se pueden presentar crisis epilépticas con anomalías específicas del EEG (actividad delta con elementos trifásicos con mayor expresión en las regiones frontales). Las crisis convulsivas suelen tener comienzo antes de los 3 años de edad y pueden ser de cualquier tipo (tónico-clónicas, mio-clónicas, etc.). Hay pautas para el tratamiento en estudio de grandes cohortes que apuntan a limitar el uso del ácido val-proico por interferir en el patrón motor.

Otros signos descritos incluyen aspecto feliz, hiperactividad sin agresividad, escasa capacidad de atención, frecuente excitabilidad y trastornos del sueño, incremento de la sensibilidad al calor y atracción y fascinación por el agua. Con la edad, las características típicas de la enfermedad son menos marcadas y aparecen escoliosis torácica y problemas de movilidad. Las crisis epilépticas persisten en la edad adulta, pero la hiperactividad, la escasa capacidad de atención y los trastornos del sueño mejoran. La afectación grave del habla es constante con uso de mínimas o ninguna palabra, mientras que está algo más preservada la comprensión.

CONCLUSIONES

  • Conocer el mecanismo genético o molecular subyacente ante una sospecha clínica de un síndrome neurogenético es esencial para poder llegar al diagnóstico, ya que no existe una única prueba de laboratorio que cubra el estudio de todas las condiciones de forma completa.

  • La confirmación genética ayudará a comprender mejor la sintomatología, tener la oportunidad de aprender de estudios previos, poder ofrecer a la familia un mejor asesoramiento genético y, además, tener la posibilidad de enrolar al paciente en potenciales ensayos clínicos en el futuro.

  • Es creciente el número de causas monogénicas que se identifican y que subyacen a la condiciones neurogenéticas.

ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE

Comprensión de lectura.

De acuerdo al material de estudio, de respuesta a las siguientes preguntas y remita su actividad por correo a info@consejomexicanodeneurociencias.org

1. ¿A qué se refiere el concepto de condición neurogenética?

2. ¿Qué es la aneuploidía?

3. ¿En qué consiste el Síndrome de Turner?

4. ¿Qué es el Síndrome de Prader-Willi?

5. ¿En qué consiste el Síndrome de Rett?

6. ¿Cuáles son los rasgos de los niños que padecen el síndrome de Phe-lan-McDermid?

7. ¿Qué son las BAFopatías?

8. ¿En qué consiste el Síndrome de deleción 22q11?

9. ¿Qué es el Síndrome de Angelman?

10. ¿En qué consiste la Deleción del cromosoma 1p36?

11. ¿Qué son las Rasopatías?

12. ¿Qué son las Cohesinopatias?

Es muy importante tomar en consideración que los plazos para la entrega de actividades, aparecerán a un costado del botón que permite el acceso a esta unidad situado en el menú de este diplomado.

bottom of page