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NEUROPEDIATRÍA Y REHABILITACIÓN NEUROPSICOLÓGICA

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SÍNDROMES NEUROCUTÁNEOS

OBJETIVOS

  • Conocer los síndromes neurocutáneos, que constituyen un grupo de enfermedades, generalmente hereditarias, con unas características comunes: la presencia de anomalías en las estructuras de origen ectodérmico especialmente las manifestaciones cutáneas y la sintomatología neurológica. Los síndromes neurocutáneos identificados son muy numerosos y variados de presentación. El pediatra debe conocerlos, en especial los de presentación más habitual, saber identificarlos, conocer las posibilidades diagnósticas y las opciones terapéuticas en cada síndrome.

  • Saber que con frecuencia asocian compromiso de otros órganos, como corazón, riñón, ojos, pulmón y sistema
esquelético. Otra característica es la tendencia tumoral en muchos de ellos.

  • Aplicar los protocolos de seguimiento para estos síndromes y contar con un equipo multidisciplinar coordinado por
el pediatra.

INTRODUCCIÓN

Los trastornos neurocutáneos son afecciones generalmente hereditarias que se caracterizan por la presencia de alteraciones de las estructuras de origen ectodérmico y que afectan especialmente a la piel y al sistema nervioso.

 

Las primeras nociones de los síndromes neurocutáneos datan de 1859, cuando Virchow publicó las descripciones iniciales de lo que en 1948 Von Bogaert denominó mela-nosis neurocutánea. 2 años más tarde Rokitansky reporta una paciente de 14 años con un nevus pigmentado gigante e hidrocefalia asociada. En años posteriores varios autores describieron cuadros clínicos distintos, pero que tenían en común síntomas neurológicos y manifestaciones cutáneas de muy diversa índole. 

 

La primera idea de agrupar estos trastornos como una entidad clínica fue realizada por el oftalmólogo holandés Van der Hoeve, quien acuñó en 1932 el término «facomatosis» (phako: mancha de nacimiento y oma: tumoración en la retina). Al referirse a estas patologías incluyó inicialmente 4 entidades ya descritas previamente, pero no relacionadas entre sí hasta entonces: neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, síndrome de Sturge-Weber y síndrome de Von Hippel-Lindau. 

 

Inicialmente se conocían como facomatosis, dado que las enfermedades más conocidas y frecuentes de este grupo asociaban lesiones cutáneas y tumoraciones extracu-táneas, en especial en la retina. Posteriormente, se incluyeron otras entidades con manifestaciones angiomatosas y con menor afectación ocular o pigmentación cutánea e, incluso, sin tumoraciones, por lo que se decidió sustituir el término facomatosis por síndromes neurocutáneos, que engloba órganos y estructuras de origen ectodérmico y mesodérmico con tendencia blastomatosa. A partir de esta idea nacen los síndromes neurocutáneos también conocidos como «hamartoblastosis», «displasias neuroectodérmicas», «neuroectodermosis» o «neurocristopatías» y que son un conjunto de enfermedades con características genéticas, patológicas y clínicas muy diversas, pero con un origen embriológico común.

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Se trata, pues, de trastornos disgenéticos consecuencia del desarrollo displásico de estructuras derivadas de las capas germinales embrionarias, principalmente del neuroectodermo.

Por este motivo, las lesiones del sistema nervioso central, periférico y sus meninges pueden coincidir con anomalías de otros órganos o vísceras y muy frecuentemente con manifestaciones cutáneas de muy diversa índole. Muchos de estos síndromes asocian, además, lesiones tumorales hamartomatosas que pueden originarse en varios órganos y ser o a la vez convertirse en lesiones malignas.

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La afección del sistema nervioso asociada a manifestaciones dermatológicas y de otros órganos puede ser lo suficientemente específica para facilitar el diagnóstico de un síndrome concreto.

La etiología establecida por un trastorno genético subyacente determina que la mayoría de los síndromes neurocutáneos tengan un comportamiento heredofamiliar. Los avances de la biología molecular han permitido mejorar el conocimiento, las bases fisiopatológicas, opciones terapéuticas muy novedosas y la reubicación de algunos de los sín dromes que asocian manifestaciones del sistema nervioso y lesiones cutáneas.

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Tienen todas ellas unas características comunes, como son el carácter heredofamiliar, la naturaleza displásica, la tendencia blastomatosa, la afectación multisistémica con una amplia heterogeneidad clínica, pero con especificidad para la piel y el sistema nervioso.

PATOGENIA

Los mecanismos patogénicos son muy variados, especialmente si se consideran los casi 50 síndromes neurocutáneos descritos.

No se incluyen los relacionados con enfermedades metabólicas porque, si bien asocian síntomas neurológicos y manifestaciones cutáneas, la patogenia es muy distinta.

 

Según el mecanismo patogénico, unos forman parte del grupo de las hamartomatosis, como la neurofibromatosis; en otros predomina la proliferación vascular endotelial anómala, como el síndrome de Sturge-Weber, y en otros predomina el envejecimiento cutáneo precoz por defecto en la reparación del ADN, por ejemplo, en la ataxia-telangiectasia y el síndrome de Cockayne.

 

Concretamente, en la neurofibromatosis está sobreexpresada una proteína activadora GTPásica o neurofibromina en los tejidos del sistema nervioso y que podría actuar como supresor o regulador del crecimiento celular y tumoral.

 

En el complejo esclerosis tuberosa (CET) la hamartina y la tuberina forman heterodímeros que actúan en la vía de señalización AKT/mTOR y participan en otras vías de señalización, incluidas las rutas MAPK, AMPK, b-catenina, calmodulina, cinasas dependientes de ciclinas (CDK), autofagia y ciclo celu-lar, regulando el crecimiento y la proliferación celular. Se sabe que la mayoría de las variantes patogénicas de ISCI y el 70% de las variantes patogénicas de ISC2 darán como resultado final una pérdida de varios productos proteicos funcionales. La pérdida posterior de la función conduce a un crecimiento celular descontrolado y a la proliferación celular, que da como resultado la formación de tubers corticales y hamartomas.

 

En la incontinencia pigmentaria, el gen NEMO interviene como modulador esencial de NF kappa B y está involucrado en un proceso celular como transductor, con lo que las señales del exterior de la célula se transmiten a su núcleo para alterar la expresión del gen.

 

Otro paradigma es la melanosis neurocutánea, en la que se ha hipotetizado que la pérdida en la regulación del crecimiento de melanoblastos (precursores de los melanocitos) durante la embriogénesis determina la proliferación de melanocitos. Cuanto antes se produzca este proceso, más profundos y grandes serán los nevus melanocíticos congénitos. La sobreexpresión del protooncogén c-Met se ha relacionado con alteraciones en la diferenciación, proliferación y migración de melanocitos, lo que constituye otra posible explicación de la patogénesis de los nevus melanocíticos congénitos en esta enfermedad.

 

Varios trastornos de sobrecrecimiento global o segmentario y megalencefalia se deben a mutaciones en PIK3CA, EPHB4 o RASAI.

 

El síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PENes otro síndrome neuroectodérmico formado por un grupo heterogéneo de trastornos clínicos que comparten una mutación germinal en PTEN y la afectación de elementos derivados de las 3 capas de células germinales; se manifiesta con hamarto-mas, sobrecrecimiento, neoplasias y síntomas neurológicos.

 

El síndrome de Sturge-Weber está causado por mutaciones del mosaico somático en el gen GNAQ y asocia angiomas faciales y piales, lo cual sugiere la persistencia de canales vasculares sinusoidales y que el drenaje venoso superficial del cerebro nunca se desarrolla completamente. Además, los capilares y los pequeños canales venosos se dilatan para compensar este déficit. El nevus facial del síndrome está compuesto por múltiples vasos de paredes delgadas que se parecen a los capilares. El hallazgo neuropatológico común es un angioma con múltiples capilares y pequeños canales venosos, generalmente confinado a la piamadre. Hay una relativa falta de venas corticales superficiales y la sangre se desvía hacia el sistema venoso profundo por las venas medulares agrandadas, lo que se traduce en estasis y cambios isquémicos.

CLASIFICACIÓN

La primera clasificación de los síndromes neurocutáneos fue realizada por Van der Hoeve al incluir cuatro entidades: neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, síndrome de Sturge-Weber y síndrome de Von Hippel-Lindau. En la actualidad se conocen casi 50 trastornos distintos englobados dentro de los síndromes neurocutáneos. A partir de clasificación inicial, han surgido distintas formas de englobar y ordenar los síndromes neurocutáneos.

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Los criterios de clasificación utilizados en algunas ocasiones se basan en la línea germinal embrionaria predominantemente afectada, según el tipo de herencia genética (Tabla 1] o según el trastorno cutáneo predominante.

Se han identificado casi 50 síndromes neurocutáneos; sin embargo, es preferible no incluir las enfermedades con base bioquímica o enzimática conocida, como la fenilcetonuria, que se engloba dentro de la aminoacidopatías, y la enfermedad de Refsum, dentro de las enfermedades peroxisomales.

 

En esta unidad se analizan algunos de los sindromes neurocutáneos más comunes, los cuales se pueden considerar de mayor interés para médicos y pediatras.

 

Los síndromes neurocutáneos que se tratan en este capítulo son la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa, el síndrome de Sturge-Weber, la ataxia telangiectasia, la angiomatosis cerebelorretiniana, la melanosis neurocutánea, la incontinencia pig-mentaria, los síndromes de hipopigmentación cutánea, el síndrome de Bloom, el nevus sebáceo linear, el síndrome de Klippel Trenaunay-Weber, el síndrome del carcinoma basal de células nevoides y algunos síndromes de hipercrecimiento. Hay otros muchos síndromes neurocutáneos, pero poco frecuentes de presentación con angiomatosis (como el síndrome de Maffuci y el síndrome de Cobb), con lentiginosis (como el síndrome de Noonan con léntigos múltiples, anteriormente conocido como síndrome de Leopard) o con telangiectasias y malformaciones arteriovenosas (síndrome de Rendu-Osler-Weber) que no se tratan por problemas de espacio. Se podría ampliar el listado, sin embargo, se revisan los más comunes, los cuales debe conocer el pediatra. Todos ellos cursan con anomalías cutáneas, manifestaciones neurológicas muy variadas y, en general, con otros síntomas asociados, como se analizan a continuación.

 

SÍNDROMES NEUROCUTÁNEOS MÁS COMUNES

EN PEDIATRÍA

 

Síndromes neurocutáneos con manchas

«café con leche»

Los síndromes neurocutáneos con manchas «café con leche» son un conjunto de anomalías congénitas de la cresta neural que dan lugar a un excesivo crecimiento de los tejidos derivados de la misma y al desarrollo de múltiples tumores. Se caracterizan por la existencia de zonas displásicas con capacidad tumoral de origen neuroectodérmico o mesodérmico. La clínica viene presidida por las manchas cutáneas de color «café con leche» y lesiones en el sistema nervioso central (SNC) o periférico de tipo proliferativo, aunque puede coexistir otra patología en los órganos de origen mesodérmico.

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Se distinguen 3 formas principales de la enfermedad:

NF-1 o enfermedad de Von Recklinghausen, NF-2 o forma central tipo adulto (10%) y, finalmente, una forma mixta o NF-3, muy poco común.

Tabla 1. (seccionada) Clasificación de los síndromes neurocutáneos según origen genético

Herencia autosómica dominante

  • Hamartomatosis:

  • Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

  • Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)

  • Complejo esclerosis tuberosa (CET)

  • Enfermedad de Von Hippel-Lindau

  • Sindrome de Proteus

  • Síndrome del carcinoma basocelular nevoide (Gorlin)

  • Lentiginosis-sordera cardiopatía

  • Síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN

  • Otras:

  • Sindrome de Waardenburg

  • Albinismo oculocutáneo

Herencia ligada al sexo

  • Enfermedad de Fabry

  • Enfermedad de Menkes

  • Incontinencia pigmentaria

  • Adrenoleucodistrofia

Herencia autosómica recesiva

  • Por defecto de reparación del ADN:

  • Ataxia-telangiectasia

  • Xeroderma pigmentosum

  • Síndrome de Cockayne

  • Síndrome de Rothmund-Thomson

  • Por enzimopatía:

  • Enfermedad de Refsum

  • Disautonomía

  • Fenilcetonuria

  • Fucosidosis

  • Deficiencia múltiple de carboxilasa

  • Homocistinuria

  • Citrulinemia y aciduria arginosuccínica

  • Síndrome de Sjögren-Larsson

  • Otras:

  • Neuropatía axonal gigante

  • Síndrome de Chédiak-Higashi

  • Síndrome de Werner

  • Progeria

  • Neuroictiosis

Herencia múltiple

  • Anomalías congénitas y vasculares:

  • Síndrome de Sturge-Weber

  • Síndrome de Klippel y Trenaunay

  • Síndrome de Wyburn-Mason

  • Síndrome de Cobb

  • Síndrome de Maffucci

  • Síndromes de hipopigmentacion y mosaico cromosómico

  • Melanosis neurocutánea

  • Lipomatosis encéfalo-cráneo-cutánea

  • Displasia cerebelo-trigémino-dérmica

  • Nevus sebáceo lineal de Jadassohn

  • Megalencefalia con malformación capilar

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Neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de Von Recklinghausen)

Es la más común de las neurofibromatosis (85%) y de los síndromes neuroectodérmicos. Se debe a una mutación en el gen NFI localizado en 17q 11.2 que codifica para la neurofibromina. La prevalencia de la enfermedad es de 1:3.000 recién nacidos; se hereda con carácter AD con una penetrancia del 98 %. La mitad de los afectados tienen neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) como resultado de una variante patogénica de novo NFI y corresponden a nuevas mutaciones, con un índice de mutación calculada de 1:10.000, que equivale a 6,5/100.000 por alelo por generación. La descendencia de un individuo afectado tiene un riesgo del 50% de heredar el alelo NF1 alterado, pero las manifestaciones de la enfermedad son extremadamente variables, incluso dentro de una familia.

 

Las variantes patogénicas heterocigotas en NF-1 son responsables de la enfermedad. Las pruebas genéticas moleculares de NF-1 rara vez se necesitan para el diagnóstico.

El diagnóstico de NF-1 generalmente se basa en hallazgos clínicos (Tabla 2). Son típicas por su color las manchas «café con leche» en número y tamaño varia-bles, observadas ya desde el nacimiento, pero con aparición y crecimiento progresivos (Fig. 1).

Tabla 2. Criterios diagnósticos para la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)​

  • 6 o más manchas «café con leche» > 5 mm de diámetro en prepúberes y > 15 mm de diámetro en mayores

  • 2 o más neurofibromas o 1 neuroma plexiforme

  • Pecas axilares/inguinales (freckling)

  • Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas) en iris

  • Glioma óptico

  • Lesiones óseas típicas (displasia esfenoides, seudoartrosis)

  • Familiar de primer grado con NF-1

  • Mutación en gen NF-1

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Figura 1. Múltiples manchas color «café con leche» en un paciente

con neurofibromatosis tipo 1.

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Figura 2. Tumores cutáneos en una paciente con neurofibromatosis tipo 1.

Sin embargo, no todo paciente con manchas «café con leche» padece una NF-1. Las lesiones cutáneas en la NF-1 pueden aparecer como placas hiperpigmentadas de forma geográfica y no son infrecuentes las manchas lentiginosas (freckling), de preferencia en axilas, ingles y cuello, aunque su aparición suele ser algo más tardía (a partir de los 5 años), y es también un hallazgo característico de la enfermedad.

 

Por el contrario, en algunos pacientes con NF-1 las manifestaciones cutáneas pueden ser escasas, estar muy localizadas (segmentarias) o predominar otras manifestaciones (v. Tabla 2). Los neurofibromas cutáneos (Fig. 2) son menos frecuentes en la infancia (15%) y pueden adoptar una forma sésil o pediculada más o menos extensa que suelen ocasionar notables deformidades (forma plexiforme). Los neurofibromas y los gliomas de las vías ópticas resultan de la inactivación de las células de Schwann y de los astrocitos, respectiva-mente. Hay unos criterios clínicos para definir la enfermedad (v. Tabla 2), pero son muy específicos para niños mayores o adultos. Sin embargo, en las primeras edades es más difícil y el diagnóstico definitivo se puede demorar hasta los 4-5 años, cuando la enfermedad ya adquiere una mayor expresividad.

 

La afectación del sistema nervioso central tiene una incidencia muy variable (Tabla 3). La RM craneal demuestra, en un elevadísimo porcentaje de casos áreas de aumento de señal en T2 en núcleos basales, cerebelo y tronco, entre otras localizaciones, sin apenas correlación clínica (Fig. 3A) y que corresponden a lesiones hamartomatosas.

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La complicación más grave es la aparición de tumores del sistema nervioso, especialmente los gliomas de vías ópticas (15-20 %) que, en ocasiones, pueden llegar a producir ceguera; pero también la existencia de neurinomas, astrocitomas, schwanomas, neurofibromas, meningiomas intracraneales y medulares (Fig. 3B).

Es frecuente la afectación del sistema nervioso periférico con manifestaciones cutáneas o viscerales y de los vasos sanguíneos inervados por el sistema nervioso autónomo (cervical, toracoabdominal). Pueden desarrollar hidrocefalia por estenosis del acueducto de Silvio debido a un astrocitoma periacueductal. En pacientes con NF-1 son comunes las dificultades en los aprendizajes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) asociado (35-60 %), el retraso del lenguaje, la torpeza motriz e, incluso, la discapacidad intelectual (8%). La epilepsia, que algunos han atribuido a los trastornos de migración asociados a la presencia de las imágenes brillantes intensas en el parénquima cerebral, no es muy común y se controla con fármacos. La prevalencia de las manifestaciones neurológicas en la NF-1 viene resumida en la tabla 29-3.

Tabla 29-3. Incidencia de la manifestaciones neurologicas en la NF-1

Complicación                                            Incidencia

Problemas escolares

Neurofibromas cutáneos

Áreas de aumento de señal en RM (T2)

Macrocefalia

Glioma de nervio óptico

Neurofibroma plexiforme

Epilepsia

Neurofibroma espinal

Tumores SNC

Astrocitomas

Estenosis del acueducto de Silvio

 

62%

59 %

54%

29%

20%

15%

6%

5%

4%

2%

1%

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Figura 3. NF-1. Al Resonancia magnética craneal en T2 con zonas hamartomatosas en ganglios basales [núcleo pálido y tálamo Il en un paciente con NF-1. B] Schwanomas en C7-C9.

Hay alteraciones esqueléticas en forma de deformidades, hipercrecimientos localizados, lesiones líticas o geódicas y escoliosis que puede ser rápidamente progresiva (Fig.4).

Son habituales las incurvaciones y seudoartrosis de tibia y radio. Las deformidades óseas faciales pueden agravar el aspecto de los pacientes. Las anomalías vasculares con proliferación obstructiva son raras, pero pueden aparecer a nivel carotídeo, cerebral (síndrome de moya-moya), pulmonar, aórtico o renal; esta última ocasiona la aparición de hipertensión arterial sistémica. Se describen también anomalías cardíacas congénitas. Los síntomas oculares se caracterizan, aparte de la afectación de vías ópticas, por la presencia de nódulos hamartomatosos en el iris (nódulos de Lisch) presentes en el 30% de casos a partir de los 6 años y prácticamente en el 100% a partir de los 12 años sin que afecten a la visión.

Otras alteraciones menos frecuentes pueden ser: macrocefa-lia, glaucoma, buftalmos, quistes aracnoideos, alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario y malignización de tumores

inicialmente benignos.

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Figura 4. Paciente de 16 años con neurofibromatosis tipo l que desarrolló escoliosis en poco tiempo, debido a varios schwannomas de los

nervios espinales.

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Como se ve, la variabilidad de expresión de la enfermedad es muy alta, pero el diagnóstico siempre es clínico (v. Tabla 2], acompañado de la neuroimagen.

Las pruebas genéticas moleculares para la identificación de una variante patogénica heterocigótica en NI-1 pueden estar indicadas en pacientes con sospecha de la enfermedad, pero que no cumplen con todos los criterios diagnósticos, especialmente en la primera infancia, en un niño pequeño con un tumor (glioma óptico, por ejemplo) para establecer un diagnóstico de NF-1 que afectaría de inmediato al tratamiento o en familias con NF-1 espinal.

El gen causante de la enfermedad codifica una proteína activadora GTPásica o neurofibromina con un elevado nivel de expresividad en los tejidos del sistema nervioso, lo que permite diagnósticos precisos de la enfermedad prenatal o posnatalmente en casos familiares. La neurofibromina es una proteína citoplasmática que podría actuar como supresor o regulador del crecimiento celular y tumoral. Hay subpobla-ciones específicas de pacientes con NF-1 con mayor riesgo para neoplasias.

Los niños con NF-1 que tienen manifestaciones clínicas es porque involucran el ojo, el sistema nervioso central o peri-férico, la columna vertebral, los huesos largos, el sistema cardiovascular o el sistema endocrino y deben ser derivadas a un especialista apropiado para el tratamiento o a un equipo multidisciplinar. Los tumores malignos que se pueden desarrollar deben ser manejados por especialistas que conozcan bien los mecanismos oncogénicos moleculares y las predisposiciones tumorales inherentes con cirugía, radioterapia o quimioterapia. Los tumores malignos de la vaina del nervio periférico que producen dolor y déficit neurológico o el agrandamiento de un neurofibroma plexiforme preexistente pueden requerir evaluación y tratamiento quirúrgico.

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Los neurofibromas cutáneos o subcutáneos que crecen o incomodan al paciente se pueden extirpar quirúrgicamente y, si son pequeños, con láser o electrocauterización.

El tratamiento quirúrgico de los neurofibromas plexiformes a menudo es insatisfactorio debido a su compromiso íntimo con los nervios y su tendencia a volver a crecer en el sitio de extracción. Hay ensayos clínicos en marcha para neurofibromas espinales y plexiformes.

El tratamiento de los gliomas de nervio óptico es controvertido. Algunos pueden remitir espontáneamente, otros permanecen mucho tiempo estables y, cuando crecen, se plantean las opciones terapéuticas antes comentadas, especialmente la quimioterapia con carboplatino y vincristina. Los gliomas de nervios ópticos pueden aparecer en edades más tempranas, pero siguen un curso más benigno. La mayoría de los gliomas de la vía óptica son asintomáticos y no requieren tratamiento, pero sí seguimiento.

La quimioterapia es el tratamiento de elección para los gliomas que aumentan de tamaño, aunque con resultados inciertos. Otra opción en formas más agresivas es el carboplatino y la vincristina. Finalmente, la opción quirúrgica es paliativa. La radioterapia se suele evitar por el riesgo de inducir malignización. Los tumores cerebrales, como los gliomas en personas con NF-1 tienden a seguir un curso menos agresivo, la mayoría son asintomáticos y, por lo general, crecen lentamente.

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La mayoría de casos de NF-1 permanecen estacionarios o son lentamente progresivos con largas superviven-cias; pero la aparición de tumores de rápido crecimiento en SNC y vías ópticas puede dar lugar a importantes manifestaciones clínicas.

Son especialmente temibles los cuadros de hipertensión intracraneal por infiltración cerebral o de compresión medular, así como los tumores de nervios ópticos. Hay nuevas opciones terapéuticas, aún en fases iniciales, pero con resultados esperanzadores con rapamicina y análogos para los neurofibromas plexiformes y glioma de vías ópticas. Los resultados con psicoestimulantes para mejorar la atención, junto con el soporte psicopedagógico en los problemas escolares de pacientes con NF-1, pueden ser una buena ayuda terapéutica.

El seguimiento de un paciente con NF-1 corre a cargo del pediatra e incluye una estrecha monitorización de las posibles complicaciones. Con frecuencia deberá recurrir a otros especialistas o un equipo multidisci-plinar. El simple examen periódico de la piel permite evidenciar el incremento de las manchas cutáneas sin que suponga evolutividad de la enfermedad) y la aparición de neurofibromas.

En los primeros años se debe controlar el crecimiento del perímetro craneal para descartar macrocefalia asociada o no a hidrocefalia por estenosis periacueductal. Es necesario evaluar el desarrollo del niño tanto desde el punto de vista antropométrico como psicomotor y de los aprendizajes. En los primeros años especialmente un oftalmólogo con experiencia debe controlar el glioma de vías ópticas, su posible crecimiento y el compromiso visual. El examen de la tensión arterial es obligatorio por la asociación con estenosis de la arteria renal, aorta o de feocromocitoma. Las deformidades esqueléticas deben ser identificadas por el pediatra y valoradas por un equipo ortopédico con experiencia. Se debe evaluar la existencia o la progresividad de la escoliosis en pacientes con NF-1 por la posibilidad de tumores medulares (v. Fig. 4). Con frecuencia, el contacto con asociaciones de padres con hijos afectados de la enfermedad y el soporte psicológico pueden ser beneficiosos.

Hay dos variantes de NF-1 que se deben conocer. Una es el síndrome de Legius, una afección hereditaria autosómica dominante que incluye múltiples manchas «café con leche», pecas axilares, macrocefalia y, en algunos individuos, rasgos faciales que se asemejan al síndrome de Noonan, causado por variantes patogénicas heterocigotas en SPREDI. Las personas afectadas pueden cumplir los criterios de diagnóstico para NF-1, pero sin nódulos de Lisch, neurofibromas ni tumores del sistema nervioso central. El 8-10% de niños con 6 o más manchas «café con leche» y sin otras características clínicas de NF-1 tienen síndrome de Legius. Distinguir el síndrome de Legius de la NF-1 a veces es imposible solo sobre la base de las características clínicas en un niño pequeño porque los neurofibromas cutáneos múltiples y los nódulos de Lisch que caracterizan a la mayoría de los pacientes con NF-1 no suelen surgir hasta más tarde en la infancia o la adolescencia. El examen de los padres para detectar signos del síndrome de Legius o NF-1 puede distinguir las dos condiciones, pero en casos esporádicos puede ser necesaria una revaluación del paciente después de la adolescencia o pruebas moleculares para establecer el diagnóstico.

El fenotipo del síndrome de Noonan se da en, aproximadamente, el 12 % de los individuos con NF-1, con hipertelorismo, fisuras palpebrales caídas, orejas de implantación baja y estenosis pulmonar. Los familiares de esas personas que están afectadas por NF-1 pueden o no tener características concomitantes del síndrome de Noonan.

Neurofibromatosis tipo 2

Se trata de una enfermedad autosómica dominante (AD), que suele manifestarse a partir de la segunda y tercera décadas de la vida; está caracterizada por la presencia de neurinomas (schwannomas) del nervio acústico unilaterales o bilaterales, meningiomas y cataratas subcapsulares posteriores que pueden debutar precozmente (Tabla 4). La NF-2 afecta a 1:50.000 personas; el defecto genético NF2 se ha localizado en 22q12.2 (en el 70% de casos) y produce una proteína anómala denominada merlina, que permite el diagnóstico prenatal. El diagnóstico se establece con los hallazgos clínicos y/o mediante la identificación de una variante patogénica heterocigótica en NF2 en las pruebas genéticas moleculares.

El 50% de las personas con NF-2 tienen un progenitor afectado y el 50 % de NF-2 tienen una variante patógena de novo.

Las manifestaciones clínicas suelen iniciarse en forma de hipoacusia unilateral o bilateral con escasas manifestaciones cutáneas e incluso sin manchas «café con leche». Pueden aparecer meningiomas intracraneales, astrocitomas, schwannomas de pares craneales o espinales. Junto con formas completas, son posibles otras oligosintomáticas y, entonces, el diagnóstico puede ser difícil. Debido a que NF-2 se considera una enfermedad de inicio en adultos, es poco reconocida en niños, en quienes los tumores de piel y los hallazgos oculares (hatoma retiniano, engrosamiento de nervios ópticos, cataratas subcapsulares, parálisis del tercer par craneal) pueden ser las primeras manifestaciones.

Tabla 4. NF2 manifestaciones principales

  • Neurinoma (schwannoma) bilateral del nervio acústico

  • Cataratas subcapsulares posteriores

  • Tumoración unilateral del nervio acústico + meningiomas,
    neurofibroma, schwannoma

  • Tumoración unilateral del nervio acústico + tumoración

  • espinal/SNC en familiar de primer grado

  • Mutación en gen NF-Il

Heterocigótica en NF2 en las pruebas genéticas moleculares.

El 50% de las personas con NF-2 tienen un progenitor afectado y el 50 % de NF-2 tienen una variante patógena de novo.

Las manifestaciones clínicas suelen iniciarse en forma de hipoacusia unilateral o bilateral con escasas manifestaciones cutáneas e incluso sin manchas «café con leche». Pueden aparecer meningiomas intracraneales, astrocitomas, schwannomas de pares craneales o espinales. Junto con formas completas, son posibles otras oligosintomáticas y, entonces, el diagnóstico puede ser difícil. Debido a que NF-2 se considera una enfermedad de inicio en adultos, es poco reconocida en niños, en quienes los tumores de piel y los hallazgos oculares (hamartoma retiniano, engrosamiento de nervios ópticos, cataratas subcapsulares, parálisis del tercer par craneal) pueden ser las primeras manifestaciones.

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La mononeuropatía puede ser una forma de debut de la enfermedad y se puede presentar como una parálisis facial persistente o paresia de algún miembro.

El pronóstico en general es reservado, especialmente por la asociación con tumores evolutivos del SNC, que recidivan y se multiplican rápidamente. El manejo de las lesiones es conservador, quirúrgico en ocasiones; con la radioterapia se han descrito malignizaciones. El tratamiento del schwannoma vestibular es principalmente quirúrgico o con radiocirugía.

Recientemente se han reportado resultados esperanzadores con erlotinib en el schwannoma vestibular.

Una variante de NF-2 es la schwannomatosis (schwanno-mas múltiples de nervios craneales, espinales o periféricos, generalmente sin características vestibulares, oculares o cutáneas de la NF-2).

Síndromes neurocutáneos con manchas hipomelanóticas

Entre los síndromes neurocutáneos con manchas hipomelanóticas destaca el complejo esclerosis tuberosa. Es una enfermedad hereditaria AD, con amplia variabilidad clínica, con alta, pero incompleta, penetrancia debida a una anomalía congénita del desarrollo embrionario. Se manifiesta con mayor frecuencia en la edad infantil y juvenil, con una prevalencia estimada de 1/10.000. Su origen es heterogéneo y se han identificado dos locusgénicos, ISCI (9434.3) y ISC2 (16p13.3), que producen las proteínas hamartina y tuberina. La incidencia de nuevas mutaciones es muy elevada (65 %). La hamartina y la tuberina forman heterodímeros que actúan regulando el crecimiento y la proliferación celular. Se demostró que ambas son reguladores clave de la vía de señalización AKT/mTOR y que, además, participan en otras vías de señalización, incluidas las rutas proteína cinasa activadas por mitógenos (MAPK), proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), B-catenina, calmodulina, CDK, autofagia y ciclo celular. El complejo de tuberina hamartina también puede regular la actividad del complejo mTORC2, que afecta a la formación del citoesqueleto y a la activación de AKT. Estas observaciones son consistentes con más vías de señalización cinasas dirigidas a la tuberina y la hamartina para desestabilizar el complejo tuberinahamartina, liberando así la supresión de las funciones mTOR que permiten la traducción de proteínas, el crecimiento celular y la proliferación. La patogenia del trastorno reside en la presencia de tuberosidades corticales (que han dado el nombre a la enfermedad), nódulos subependimarios y tumores de células gigantes, junto con las anomalías de la migración, proliferación y diferenciación neuronal. Se trata de una enfermedad con gran variabilidad clínica y se pueden encontrar formas monosintomáticas (o prácticamente asintomáticas) hasta casos muy graves con manifestaciones floridas.

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Una serie de criterios diagnósticos, universalmente aceptados, permiten establecer el diagnóstico de la enfermedad [Tabla 5). Es muy característica la presencia de signos cutáneos asociados a tumores del sistema nervioso central/cardíacos/renales, retraso desarrollo/autismo y convulsiones.

La afectación cutánea es constante y destacan las manchas acrómicas poligonales o en forma de hoja de fresno, pequeñas y en número variable, pero casi siempre superior a dos (Fig. 5A), que se pueden detectar a simple vista con lámpara de Wood o después de la exposición al sol. También destacan los nódulos de Pringle (47-90 %), que son tumores de tamaño variable entre la punta de una aguja y una lenteja, situados alrededor de la región nasogeniana y la frente principalmente y que presentan un color amarillento con aspecto de adenoma sebáceo y que son, en realidad, auténticos nevus fibroangiomatosos (Fig. 5B). Estas lesiones suelen aparecer después de los 5-6 años de edad o incluso mucho más tarde. Asimismo, pueden coexistir manchas «café con leche», vitíligo, angiomas y placas de atrofia cutánea («piel de melocotón») que aparecen con un tacto especial y pigmentación parduzca (20-80 %). Son frecuentes los fibromas subungueales/periungueales de Koenen en los dedos de manos y pies en edades más avanzadas (17-87 %).

Otras manifestaciones, consideradas criterios menores de la enfermedad, son las lesiones cutáneas en «confeti» (numerosas máculas hipopigmentadas de 1 a 3 mm) en todo el cuerpo, pequeñas manchas blanquecinas en el esmalte dental, fibromas intraorales, quistes renales múltiples, hamartomas en varias localizaciones y manchas acrómicas en retina.

Debido a la presencia de tuberosidades corticales, las manifestaciones neurológicas suelen ser las de mayor significación y gravedad, y pueden preceder o evidenciarse junto con las manifestaciones cutáneas. Es común el retardo del desarrollo en los primeros meses de vida v, posteriormente, la discapacidad intelectual (40-65 %) o los trastornos dentro del espectro autista (16-61 %) que pueden aparecer ya en el 1e año de vida. Muchos pacientes con CET presentan dificultades en los aprendizajes y déficit de atención asociado.

Otra particularidad de la enfermedad es la epilepsia (85 %), en general de difícil control, con crisis parciales o generalizadas y, especialmente, la aparición precoz (3-5 meses) del síndrome de West. En la primera infancia, la asociación de manchas acrómicas, espasmos infantiles y retraso del desarrollo psicomotor, es muy sospechosa de CET. Excepcionalmente, algunos pacientes con tuberosidades corticales no desarrollan síntomas neurológicos.

La enfermedad renal es la segunda causa principal de muerte prematura (27 %).

Tabla 5. Criterios diagnósticos para complejo esclerosis tuberosa

Criterios mayores

  • Tuberosidades corticales (TC/RM craneal o anatomía patológica)

  • Nódulos ependimarios (TC/RM craneal o anatomía patológica)

  • Astrocitoma células gigantes (TC/RM craneal o anatomía patológica)

  • Máculas hipomelanóticas en hoja de fresno [tres o más)

  • Angiofibromas faciales de Pringle

  • Fibromas periungueales de Koenen

  • Placas fibrosas en frente o cuero cabelludo

  • Facomas retinianos

  • Múltiples angiomiolipomas renales

  • Linfangiomiomatosis

  • Rabdomioma cardíaco

  • Mutación en el gen TSC1-TSC2

Criterios menores

  • Áreas cutáneas en «piel de melocotón»

  • Facoma retiniano único

  • Angiomiolipoma renal

  • Múltiples quistes renales

  • Hamartomas

  • Linfangiomiomatosis pulmonar

  • Epilepsia parcial, generalizada o síndrome de West

  • Familiar de primer grado con CET

  • Fibromas gingivales

  • Quistes óseos

  • Pólipos rectales hamartomatosos

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Figura 5. Complejo esclerosis tuberosa. Al Mancha acrónica de bordes irregulares en rodilla derecha. B| Adenomas sebáceos en la cara.

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Se estima que el 80% de los niños con CET tienen una lesión renal identificable a una edad media de 10 años.

Se pueden producir hasta 5 lesiones renales diferentes: angiomiolipoma benigno (70 %), quistes epiteliales

(20-30 %) y, más raramente, oncocitoma hamartoma adenomatoso benigno), angiomiolipoma maligno y carcinoma de células renales.

Son también características las manifestaciones cardíacas (rabdomiomas que aparecen en el 47-67% de los pacientes con la enfermedad y que pueden llegar a debutar en período prenatal y, en ocasiones, obstruir la cavidad ventricular, producir arritmias o bien involucionar) y oculares, como hamartomas retinianos, que suelen ser asintomáticos. Menos comunes son las manifestaciones óseas, digestivas (pólipos rectales), vasculares (aneurismas) e, incluso, los quistes renales epiteliales, oncocitoma o angiolipoma maligno y pulmonares (lin-fangiomiomatosis en adultos del sexo femenino).

Desde el punto de vista patológico, se encuentran en el cerebro tuberosidades corticales formadas por nódulos de variable tamaño con células gigantes, reducción del número de neuronas y aumento de los núcleos astrocíticos (Fig. 6A); nódulos subependimarios formados por células astrocíticas fusiformes con frecuente aposición cálcica, que abomban en el interior del ventrículo. Según su localización y extensión, pueden dar lugar a sintomatología variada, incluida hidrocefalia obstructiva o tumoral (astrocitoma de células gigantes en la región del foramen de Monro, presentes en el 10% de pacientes con CET) (Fig. 6B).

Para el diagnóstico definitivo son necesarios 2 criterios mayores o bien uno mayor y dos menores; para el diagnóstico de probable CET son necesarios uno mayor y otro menor (v. Tabla 5).

La neuroimagen ecografía-tomografía computarizada/ resonancia magnética (ECO/TC/RM) tiene gran importancia para el diagnóstico temprano y, en muchos casos, para el seguimiento. Las calcificaciones periventriculares, sube-pendimarias, son detectables precozmente mediante TC/RM (el 85% de los casos) antes de los 2 años y su existencia es un criterio diagnóstico mayor de la enfermedad (Fig. 6).

Mediante la TC craneal se comprueban hipodensidades de las sustancias gris y blanca en más de la mitad de los casos, secundarias a tuberosidades corticales o procesos hipomielini-zantes, así como calcificaciones, displasias corticales, tumores y ventriculomegalia.

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La RM permite identificar con mayor precisión los tubers corticales, los nódulos subependimarios y los astrocitomas de células gigantes (SEGA) (Fig. 7).

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Figura 6. Complejo esclerosis tuberosa. Al Tomografía computarizada craneal con áreas de hipoatenuación correspondientes a múltiples tuberscorticales. B] Resonancia magnética con astrocitoma de células gigantes iniciando oclusión del agujero Monro, sin hidrocefalia.

Ambos progenitores y los hermanos deben ser explorados detalladamente (piel, SNC, corazón y riñón), aun en ausencia de clínica para detectar estigmas de CET, valorar conveniencia de estudios moleculares y ofrecer consejo genético.

Los pacientes con la variante patogénica TSC2 tienen mayor riesgo de desarrollar malignización tumores renales, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista y espasmos infantiles. En ocasiones, la afectación de uno de los progenitores no se corresponde con la del hijo. Los hijos de un afectado tienen el 50% de posibilidades de heredar el gen ISC alterado. Cuando los progenitores no están afectados, el riesgo de transmisión es del 2% (mosaicismo germinal).

El diagnóstico prenatal mediante ecografía fetal de alta resolución permite identificar alguna tumoración cardíaca/renal y puede confirmarse por biología molecular en las familias informativas.

 

Están emergiendo muchos ensayos clínicos (Clinical Trials. gov) y opciones terapéuticas en el CET. Sin embargo, en la actualidad para la epilepsia el tratamiento es sintomático con anticonvulsionantes, aunque las crisis suelen ser rebeldes al tratamiento. El síndrome de West secundario a CET e incluso de la epilepsia parcial suelen responder bien a la vigabatrina, que, a pesar de los posibles efectos secundarios sobre los campos visuales, sigue siendo el fármaco de elección. Sin embargo, la respuesta no es constante ni duradera. El pronóstico final y la afectación cognitiva dependen, en gran parte, del control de la epilepsia. Se ha propuesto el uso profiláctico de la vigabatrina para prevenir la epilepsia y evitar la afectación cognitiva. En ocasiones, es necesario recurrir a la cirugía cortical para controlar las crisis. También se ha demostrado en algunos ensayos el papel de los inhibidores de mTOR para el tratamiento de la epilepsia refractaria.

En caso de tumores cerebrales (astrocitoma de células gigantes) o viscerales, el tratamiento será quirúrgico si hay manifestaciones clínicas, con especial cuidado en los angiomiolipomas renales, que pueden causar dolor o sangrar.

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La rapamicina y derivados (inhibidores mTOR) han demostrado su eficacia en la reducción de los tumores renales, en el astrocitoma de células gigantes y, en algunos casos, en la epilepsia refractaria. Se postula si también pueden llegar a reducir los tubers corticales. Los angiofibromas faciales pueden mejorar con laserterapia.

En los demás casos bastará con el seguimiento multidisciplinar.

Es importante el papel del pediatra en el seguimiento integral de los pacientes con CET debido a las múltiples y variadas manifestaciones pluriviscerales que pueden manifestar y contar con especialistas expertos en el manejo de las distintas

complicaciones de la enfermedad.

El pronóstico es variable en cuanto al grado de afectación neuropsíquica, pero, en general, es más grave cuanto más precozmente aparecen las convulsiones, se convierten en refractarias o se evidencia de entrada un retraso o autismo.

No hay una clara relación entre el número de tuberosidades corticales (v. Fig. 7) y el grado de retardo, pero sí con la gravedad de la epilepsia. Los enfermos pueden llegar a edades avanzadas. Puede complicarse la enfermedad con tumores oculares, renales especialmente, óseos, cardíacos o pulmonares. Numerosos casos presentan formas incompletas e, incluso prácticamente asintomáticas o con síntomas muy focalizados, por ejemplo, a nivel ocular, renal o del sistema nervioso casi exclusivamente.

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Figura 7. Complejo esclerosis tuberosa. Resonancia magnética craneal con múltiples tuberosidades corticales y nódulos subependimarios.

Sindromes neurocutáneos con discromias extensas

Síndromes con hipopigmentación cutánea

Las enfermedades neurológicas asociadas a discromías cutáneas constituyen un grupo heterogéneo de trastornos de causa genética caracterizados por áreas de hipopigmentación en forma de placas en tronco y extremidades que siguen las líneas de Blaschko o bien adoptan diferentes patrones. Por este motivo, se le conoce también como incontinencia pigmentaria acrómica o hipomelanosis de Ito.

Algunos autores opinan que no hay datos específicos para el diagnóstico de la hipomelanosis de Ito y que esta representa la manifestación cutánea de diferentes fenotipos clínicos relacionados con varios mosaicismos genéticos (Fig. 8). Proponen otros términos como displasia pigmentaria, mosaicismo pigmentario e hipopigmentación a lo largo de las líneas de Blaschko. Hay una disminución del número de melanocitos, del tamaño de los melanosomas y del contenido de melanina a nivel de la capa basal de la epidermis. Corresponde a la copia en negativo de las áreas de hiperpigmentación de la incontinencia pigmentaria. Para algunos autores podría tratarse de la forma de incontinencia pigmentaria tipo 1. En ocasiones, se acompaña de hemihipertrofia corporal, defectos oculares, renales o cardíacos. Suelen asociarse síntomas neurológicos en forma de discapacidad intelectual, trastorno dentro del espectro autista, epilepsia, microcefalia o macrocefalia. La neuroimagen puede demostrar defectos de mielinización, heterotopias neuronales, hemimegalencefalia y atrofia cerebral o cerebelosa. Se han reportado distintas anomalías cromosómicas asociadas. Se han descrito también pacientes con áreas de hipomelanosis y mosaico cromosómico cutáneo solamente en la zona hipopigmentada (trisomía 18, mosai-cismo de cromosomas sexuales, tetrasomía 12p, diploidía/ triploidía 45 X, 13q11, translocación equilibrada 2-8, cromosoma 10 en anillo y traslocación Xp11 y Xp21.2, entre otros) y clínica de discapacidad intelectual, anomalías del cuerpo calloso, defectos esqueléticos o de audición y colo-boma. Para muchos autores podría tratarse de una misma entidad relacionada con anomalías de la pigmentación y debidas a un mosaicismo cromosómico con amplia variabilidad clínica (de aquí el término mosaicismo pigmentario).

No hay tratamiento específico.

Las lesiones cutáneas pasan por 4 estadios bien diferenciados (Tabla 6]. En período neonatal y en las primeras semanas de vida aparecen lesiones eritema-tosas, vesiculares papulosas (Fig. 9A) y, en ocasiones, pustulosas con una distribución lineal que pueden confundirse fácilmente con una estafilococia cutánea.

La biopsia cutánea permite confirmar el diagnóstico ya en esta primera fase. En una segunda fase (período de lactante), estas lesiones se vuelven verrugosas o que-ratósicas, con desarrollo posterior de una pigmentación en los lugares en los que en principio existían las lesiones (tercera fase) (Fig. 9B). La última fase, ya en la edad adulta, se caracteriza por la aparición de máculas hipomelánicas de forma rayada con la práctica desaparición de la pigmentación.

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Figura 8. Hipopigmentación cutánea en tórax y brazo izquierdo en un paciente con discapacidad intelectual y epilepsia.

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Figura 29-9. Incontinencia pigmentaria. Al Estadio 1: erupciones ampollosas lineales en las extremidades. B] Estadio 3: pigmentación macularmarrón con un patrón lineal en la ingle.

Aunque las lesiones aparecen clásicamente en las etapas indicadas, más de un tipo de ellas puede estar presente en cualquier momento y, además, su ubicación puede variar de etapa en etapa. Se asocian también alteraciones oculares: fibroplasia retrolental, cataratas, atrofia óptica, retinopatía pigmentaria y uveítis. Los síntomas neurológicos se caracterizan por retardo del desarrollo, microcefalia, discapacidad intelectual, parálisis cerebral, ataxia e, incluso, epilepsia. La RM craneal permite demostrar anomalías de la sustancia blanca subcortical en algunos casos y diversas alteraciones estructurales. Pueden manifestar anomalías dentarias (erupción tardía de los dientes o dientes cónicos) y esqueléticas. No hay tratamiento específico y es importante el consejo genético y el seguimiento de las posibles complicaciones, especialmente neurológicas y oculares.

Síndromes neurocutáneos con manchas melánicas

Melanosis neurocutánea

La melanosis neurocutánea es un síndrome congénito, sin evidencia de base mendeliana, caracterizado por la asociación de nevus pigmentados múltiples y proliferación de células melánicas en leptomeninges. No se conoce gen específico; se han encontrado mutaciones en GINQA, BRAF y NRAS. También se han identificado mutaciones somáticas en el gen GNAQ en neoplasias melanocíticas primarias del SNC y destaca el papel de GNQ4 cinasa mitógena activada.

Se postula que el origen fisiopatogénico responsable sea debido a alteraciones de la señalización de los factores del crecimiento y de anomalías en la secreción paracrina de endotelina 1 por el queratinocito asociada a mutaciones en el oncogén NRAS. Todo ello podría condicionar un error en la morfogénesis del neuroectodermo embrionario y la presencia de melanocitos meníngeos con gran pleomorfismo y predisposición a malignizarse en forma de melanomas difusos o nodulares.

Tabla 6. Estadios cutáneos de la incontinencia pigmentaria

Etapa I: ampollosa, con erupciones ampollosas lineales en las extremidades y tronco. También pueden ser eritematosas y parecer infecciosas (estafilococia). La etapa I se manifiesta dentro de las primeras 6-8 semanas y puede estar presente al nacer y desaparece antes de los 18 meses

Etapa Il: verrugosa, con una erupción hipertrófica similar a una verruga, lineal en las extremidades y/o tronco. Se manifiesta dentro de los primeros meses de vida. Ocasionalmente, puede estar presente al nacer, pero por lo general aparece cuando la etapa | comienza a resolverse. La etapa Il suele durar pocos meses, pero puede alargarse un tiempo más. También puede incluir la aparición de uñas distróficas y anomalías en la erupción dentaria

Etapa III: hiperpigmentación, con una pigmentación macular gris pizarra o marrón con un patrón habitualmente en espiral a lo largo de las líneas de Blaschko, por lo general circunferenciales en el tronco y lineales en las extremidades. Es la más característica de la enfermedad. Predomina en las ingles y las axilas. No es fácil encontrar los patrones característicos y se debe examinar bien toda la piel.

La hiperpigmentación comienza entre los 6 meses y el año, generalmente cuando la etapa II comienza a resolverse, y puede persistir hasta la edad adulta. Nunca está presente al nacer. Los cambios de pigmentación pueden ser lineales o reticulados.

Etapa IV: atrésica, con hipopigmentación lineal y alopecia, particularmente notable en las extremidades y, en ocasiones, en el cuero cabelludo. Puede que no haya verdadera hipopigmentación, sino una pérdida de cabello y glándulas epidérmicas. Al igual que con las primeras tres etapas, el patrón sigue las líneas de Blaschko. Esta etapa no aparece en todos los pacientes. Cuando está presente, surge después de que la hiperpigmentación se haya desvanecido.

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La prevalencia del nevus melanocítico grande es de

1:20.000 recién nacidos (Fig. 10A) y el riesgo de desarrollar melanosis neurocutánea en pacientes con melanosis cutánea es del 1-12 %.

La presencia de melanina y las acumulaciones de melanocitos en meninges y sistema nervioso serían responsables de la sintomatología neurológica (el 64% casos) focal o de una hipertensión intracraneal secundaria a hidrocefalia (Fig. 10B), retardo del desarrollo o síntomas localizadores de un proceso expansivo intracraneal. Mediante la RM craneal con gadolinio o secuencias de susceptibilidad magnética se puede demostrar la presencia de melanina intraparenquima-tosa o en leptomeninges. Ocasionalmente, se han reportado lesiones estructurales asociadas del SNC tipo malformación de Dandy-Walker, megacisterna o siringomielia. En la piel se manifiesta por la presencia de nevus gigantes pigmenta-dos, asociados a lesiones satélite en forma de pequeños nevus distribuidos por todo el cuerpo (Fig. 10A). El pronóstico es muy reservado y el 70% de los pacientes con clínica neurológica tienen una elevada probabilidad de transformación maligna hacia un melanoma intracraneal primario, metas-tatizar o desarrollar otras complicaciones como hidrocefalia por obstrucción mecánica del líquido cefalorraquídeo y fallecer antes de los 10 años por alguna de estas situaciones.

 

Hay casos prácticamente asintomáticos, pero a pesar de ello es muy conveniente un estricto seguimiento. Existen opciones de tratamiento cosmético (dermoabrasión, laserterapia) para el nevio cutáneo.

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Figura 10. Melanosis neurocutánea en una lactante de 1 mes con hidrocefalia asociada.

Nevus sebáceo de Jadassohn

El nevus sebáceo de Jadassohn se presenta con lesiones cutáneas tipo nevus sebáceo verrugoso en la región frontal o en la base de la nariz que puede evidenciarse ya en el período neonatal. El diagnóstico de nevus sebáceo es clínico y el riesgo de malignizar es mínimo y casi inexistente en niños. La anatomía patológica confirma el diagnóstico. En la primera infancia, el nevus sebáceo presenta histológicamente unidades pilosebáceas inmaduras y anormalmente formadas; los cambios epidérmicos pueden revelar acantosis y papilomatosis leve. En la pubertad, las lesiones se agrandan tanto clínica como microscópicamente. Las glándulas sebáceas se vuelven mucho más prominentes y se encuentran inusualmente grandes en la der-mis. Es importante buscar estas lesiones verrugosas, pues en ocasiones pueden pasar desapercibidas (Fig. 11).

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Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas y la mayoría de pacientes con nevus sebáceo están asintomáticos. Sin embargo, en ocasiones pueden asociar retraso del desarrollo físico o mental, epilepsia y anomalías oculares. La neuroimagen permite demostrar en estos casos la presencia de diversos trastornos de

migración (hemimegalencefalia, paquigiria, heterotopias) o anomalías vasculares en el SNC. No hay tratamiento específico.

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Figura 11. Nevus sebáceo de Jadassohn en región frontal.

Síndrome del carcinoma basal de células nevoides

(síndrome de Gorlin)

El síndrome del carcinoma basal de células nevoides es una compleja enfermedad que asocia lesiones cutáneas (nevus basocelular, léntigos) (Fig. 12A), síntomas neurológicos (macrocefalia muy característica y que puede alcanzar el per-centil 97 a los 18 meses, facies tosca muy especial y con abombamiento frontal, retraso del desarrollo y discapacidad intelectual en el 5% de casos, disgenesia del cuerpo calloso o calcificación de la hoz del cerebro) y tumores del sistema

nervioso (meduloblastoma desmoplásico y astrocitoma), anomalías dentales (quistes mandibulares) (Fig.12B) y deformidades esqueléticas (craneales y cifoescoliosis) u oculares (cataratas, microftalmia o degeneración retiniana). Ocasio-nalmente, pueden presentar problemas cardíacos y ováricos.

Es una enfermedad hereditaria AR resultado de una mutación somática en el gen PTCHI o SUFU. El 50% de casos representan una nueva mutación, con una penetrancia completa y expresividad variable.

El riesgo de desarrollar neoplasias a varios niveles es muy elevado y se deben seguir de manera muy estricta para iden-tificarlas.

Se trabaja en terapia génica e inhibidores del crecimiento neural.

Síndromes neurocutáneos con angiomas

Angiomatosis encefalotrigeminal (síndrome de Sturge-Weber)

La angiomatosis encefalotrigemial es un síndrome neurocutáneo caracterizado por angiomas que afectan a la cara, la coroides y las leptomeninges. La malformación vascular capilar facial también se conoce como «mancha de vino de Oporto» o nevus flammeus y, por lo general, se observa en el territorio del nervio trigémino. También se denomina angiomatosis encefalotrigeminal. Es el tercer síndrome neurocutáneo más común después de la neurofibromatosis y la esclerosis tuberosa. La enfermedad no es hereditaria y, en ocasiones, se han demostradomutaciones del mosaico somático en el gen GINAQ quese encuentra en el brazo largo del cromosoma.

 

Hay algunos casos familiares.

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Figura 12. Síndrome de Gorlin. Al Nevus basocelular. B] Quistes mandibulares.

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Son típicos del síndrome los nevus vasculares cutáneos de tamaño variado, casi siempre unilaterales y flamígeros (nevus flammeus), limitados al territorio de una o varias ramas del trigémino, si bien, ineludiblemente comprometen la segunda rama [Fig. 13A). En general, aparecen ya en período neonatal, aunque pueden aumentar de tamaño y llegar a afectar a la mucosa faríngea, las encías y diversas vísceras.

En algunos casos puede faltar el angioma facial. Corresponde entonces a una angiomatosis múltiple de piel, meninges, coroides y córtex cerebral. Existe angiomatosis de las meninges, situada sobre una cortical atrófica y asocia con frecuencia progresivos depósitos calcáreos alrededor de los vasos anómalos (Fig. 13B). Asimismo, pueden observarse en el cerebro lesiones secundarias a los trastornos vasculares. Asociado al nevus se manifiestan convulsiones refractarias (focales o generalizadas), hemiparesia contralateral, hemianopsia homónima, calcificaciones intracraneales homolaterales y una elevada incidencia de discapacidad intelectual. Las manifestaciones neurológicas casi siempre son contralaterales a la lesión angiomatosa cerebral en forma de hemiplejía espástica y convulsiones focales o generalizadas de difícil tratamiento, que se presentan en el 75-90% de los pacientes. Las crisis comiciales suelen preceder a los trastornos motores. Existe la posibilidad de angiomas faciales y leptomeníngeos bilaterales, en cuyo caso las manifestaciones son más generalizadas y de mayor gravedad (Fig. 13C). Con frecuencia, presentan irritabilidad y trastornos de conducta, especialmente durante las descompensaciones. Aparte de la epilepsia y el déficit motor, el otro gran problema del síndrome es la discapacidad intelectual, presente en el 75-80 % de los pacientes, especialmente cuando asocian epilepsia refractaria de inicio precoz. En algunos pacientes con afectación cortical grave y escasa o nula repercusión intelectual se postula que pueda existir una reorganización funcional precoz. Son excepcionales las hemorragias intracraneales o viscerales. A nivel ocular pueden manifestar angioma de coroides, que conduce al glaucoma (30% de casos) e incluso ceguera.

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Para el diagnóstico es necesario la asociación de nevus

vascular facial en la segunda rama del trigémino y la

evidencia de angiomatosis pial. No toda persona con nevus vascular tiene manifestaciones neurológicas ni, por supuesto, la enfermedad.

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Figura 13. Síndrome de Sturge-Weber. Al Angioma facial rojo en todo el territorio del trigémino lado izquierdo. BIRM craneal con administración de gadolinio con hemiatrofia cerebral izquierda y extensa captación de contraste leptomeníngeo en la zona angiomatosa e hipertrofia del plexo coroideo homolateral. C) RM con gadolinio en un paciente con síndrome de Sturge-Weber y captación de contraste leptomeníngeo bilateral.

La radiografía de cráneo puede evidenciar calcificaciones craneales en el 90% de casos a partir de la segunda década de vida; la TC craneal muestra precozmente la localización y la extensión de las calcificaciones, así como la hemiatrofia cerebral y la mayor captación del contraste en la zona angiomatosa junto con la hipertrofia del plexo coroideo homolateral. La RM craneal (v. Figs. 13B y 13C) con gadolinio permite la visualización en toda su extensión de la angiomatosis meníngea de forma precoz y aún en fase asintomática. La RMS a nivel frontal puede demostrar reducción del NAA y traducirse en un peor pronóstico motor. La angio-RM puede detectar durante el seguimiento angiomas venosos y lesiones trombóticas. Mediante tomografía por emisión de positrones (PET) se puede evidenciar el hipometabolismo cortical para la glucosa en las áreas afectadas y establecer una correlación entre la extensión de la lesión y el pronóstico. El electroencefalograma (EEG) suele confirmar la presencia de anomalías homolaterales a la lesión y la cartografía cerebral también puede ayudar a delimitar el área afectada.

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La mayoría de pacientes con epilepsia de difícil control se deterioran con el tiempo, debido, en parte, a los fenómenos vasculares isquémicos y a las crisis parciales extremadamente rebeldes al tratamiento con antiepilépticos y con flunarizina. Los déficits transitorios focales pueden responder de forma parcial al tratamiento profiláctico con ácido acetilsalicílico.

En los últimos años se viene preconizando el tratamiento quirúrgico precoz (antes de los 12-24 meses) para lo que se usa la resección quirúrgica del lóbulo afectado e, incluso, la hemisferectomía subtotal, que puede mejorar las convulsio-nes, al tiempo que se mantiene el déficit motor unilateral y evita un mayor deterioro neurológico. El tratamiento estético para el angioma facial con láser consigue mejorías parciales.

Cuando hay desprendimiento de retina, la fotocoagulación puede ser efectiva; asimismo, se debe controlar muy estrictamente y tratar en su caso el glaucoma.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con el síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber (v. epígrafe «Síndrome de Kli-ppel-Trenaunay-Weber»), el síndrome de Wyburg-Mason y el síndrome PHACES (anomalías de fosa posterior, hemangiomas, anomalías arteriales, cardíacas, oculares y del esternón). Sin embargo, el síndrome de Sturge-Weber fácilmente se puede diferenciar de estas condiciones en función de la historia clínica, el examen físico y los datos de RM cerebral.

Angiomatosis cerebelo-retiniana (enfermedad de Von Hippel-Lindau).

La angiomatosis cerebelo-retiniana se caracteriza por la asociación de hemangioblastoma cerebeloso, con angiomas en el tronco o espinales, angioblastoma retiniano, quistes pan-creáticos/renales y carcinoma renal. Se puede manifestar ya a partir del primer decenio de vida. Se ha identificado el gen VHL en 3p25-26, que codifica para 2 proteínas supresoras de tumores. El síndrome se hereda con carácter AD; el 80 % de pacientes con el síndrome tienen un progenitor afectado y el 20% corresponden a una variante patógena de novo. Las pruebas prenatales para un embarazo en riesgo son posibles si la variante patógena ha sido identificada en un miembro de la familia.

Las manifestaciones clínicas pueden ser variadas y vienen marcadas por la presencia de hemangioblastomas cerebelosos que pueden producir en caso de sangrado cefaleas, vómi-tos, trastornos de la marcha y ataxia. Los hemangioblastomas espinales pueden causar dolor y déficits sensoriales y motores por la compresión medular. Los hemangioblastomas retinianos (que pueden aparecer ya a partir de los 9 años) se pueden poner de manifiesto por los antecedentes familiares, por la presencia de signos agudos de disfunción cerebelosa e incluso por la presencia de policitemia debida a la producción de eritropoyetina por el tumor, pero muy especialmente por la pérdida brusca de visión. Casi el 75% de los casos son formas incompletas de la enfermedad. El progreso de las lesiones puede ser muy variable, pero llega a causar cuadros agudos a varios niveles (compresión medular por sangrado, desprendimiento de retina, glaucoma secundario, cataratas, etc.). La participación cerebelosa o medular puede dar lugar a síndromes deficitarios o compresivos. Deben ser revisados sistemáticamente a partir de los 6 años de edad los pacientes con riesgo para la enfermedad. Va asociada con frecuencia a quistes congénitos del páncreas y riñón, así como hipernefroma o feocromocitoma. El hemangioblastoma cerebeloso se pone de manifiesto por TC/RM. Es importante la detección precoz y extirpación de tumores para prevenir/ minimizar déficits secundarios, como pérdida auditiva, pérdida de visión y síntomas neurológicos o renales. El tratamiento es quirúrgico y el pronóstico depende de la presencia y el tamaño de los tumores intracraneales o abdominales. Hay algunas opciones terapéuticas nuevas con los inhibidores de la angiogénesis en los tumores extraneurales.

Megalencefalia y malformación capilar y síndromes de sobrecrecimiento segmentario relacionados con PIK3CA

Varios trastornos de sobrecrecimiento y megalencefalia se superponen con los síndromes de sobrecrecimiento segmentario asociados a PIK3CA. El cuadro más conocido es el síndrome de megalencefalia-malformación capilar, que ha cambiado de nombre varias veces. En origen fue denominado síndrome de macrocefalia cutis marmorata telangiectasia congénita; el nombre se acortó luego a síndrome de macrocefalia cutis mar-morata, después se adoptó el término de macrocefalia malformación capilar y, finalmente, síndrome de megalencefalia-malformación capilar.

Incluye sobrecrecimiento segmentario, megalencefalia o

hemimegalencefalia, lipomatosis, alteraciones linfática, capilar y venosa y malformaciones vasculares, nevus epidérmico e hiperplasia fibroadiposa. Suele asociar, además, manifestaciones neurológicas, como hipotonía, convulsiones y discapacidad intelectual, y malformaciones capilares cutáneas con sobrecrecimiento somático focal o generalizado y anomalías digitales (sindactilia, polidactilia), malformaciones corticales, principalmente polimicrogiria y displasia variable del tejido conectivo.

Se confirma el diagnóstico por la mutación en PIK3CA.

Otros cuadros similares con variantes patogénicas PIK3CA son el síndrome de Clove y la hiperplasia fibroadiposa. En algunos casos, la afectación del tejido conectivo conduce a la luxación congénita de las articulaciones, incluidas caderas y rodillas. Hay un vínculo común con el síndrome de Proteus, el síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber y con mutaciones en PIK3CA. Por tanto, se postula que se pueda tratar de trastornos genéticamente relacionados y que, además, incluirían:

macrodactilia tipo I, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, síndrome de Cowden con variantes patogénicas en PIK3CA y relacionados con los síndromes de hamartoma tumoral PTEN.

Hay otros síndromes similares, pero con alguna característica diferencial debida a mutaciones en EPHB4 o RASAI.

Síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber

El síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber se caracteriza por la alteración del crecimiento desproporcionado combinado con malformación capilar cutánea, linfática, malformaciones venosas y se localiza en 8q22.3. Generalmente, afecta a las extremidades inferiores, pero puede comprometer también las superiores y, en algunos casos, puede ser bilateral. Pero en general los hallazgos son típicamente focales, respetando la región craneofacial, distinguiéndola del sobrecrecimiento más generalizado observado en los síndromes de hipercreci-miento segmentario relacionados con PI3KCA y otros genes.

Otros síndromes neurocutáneos

Síndrome de Bloom

El síndrome de Bloom se caracteriza por una deficiencia grave de crecimiento prenatal y posnatal, anomalías inmunitarias, sensibilidad a la luz solar, resistencia a la insulina y un alto riesgo de desarrollar cáncer en edades tempranas. Presentan, además, microcefalia, pero con capacidad intelectual normal. Pueden aparecer complicaciones graves que incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus como resultado de la resistencia a la insulina y cáncer (tumor de Wilms, mama o colon). El diagnóstico se establece por las características clínicas y se confirma por las variantes patogénicas bialélicas en BLM en pruebas de genética molecular; se hereda con carácter autosómico recesivo. El tratamiento con hormona de crecimiento puede mejorar el crecimiento, pero con mayor riesgo para desarrollar cáncer. Se debe tener precaución con la exposición al sol, que puede provocar una erupción eritematosa en la cara; la exposición a la radiación ionizante debe minimizarse, así como el uso de agentes alqui-lantes, particularmente busulfano, ciclofosfamida y melfalán.

Síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN

El síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN es un término que define un grupo heterogéneo de trastornos clínicos que comparten una mutación germinal en PTEN y la afectación de elementos derivados de las 3 capas de células germinales. Se manifiesta con hamartomas, sobrecrecimiento, neoplasias y síntomas neurológicos. Actualmente, se incluyen en este grupo el síndrome de Cowden, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y el síndrome de Proteus relacionado con PTEN.

El síndrome de Cowden asocia hamartomas múltiples con un alto riesgo de tumores benignos y malignos de la tiroides, senos y endometrio. Las personas afectadas generalmente presentan macrocefalia, retardo/autismo, tricilemomas y pápu-las papilomatosas que se presentan a partir de los 20 años y con riesgo de desarrollar neoplasias. Es conocida dentro de este grupo la enfermedad de Lhermitte-Duclos, que, ade-más, asocia la presencia de un gangliocitoma displásico de cerebelo (Figs. 14A y 14B). Otra entidad es el síndrome de Solamen, que se produce por la inactivación bialé lica de PTEN; tiene características similares al síndrome de Cowden que incluyen sobrecrecimiento segmentario, lipomatosis, malformación arteriovenosa y nevus epidérmicos.

El síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba es un trastorno congénito caracterizado por macrocefalia, poliposis hamartoma-tosa intestinal, lipomas y máculas pigmentadas en el pene.

El síndrome de Proteus es un trastorno complejo con malformaciones congénitas y sobrecrecimiento hamartomatoso de múltiples tejidos, nevus del tejido conectivo, nevus epidérmicos e hiperostosis cortical. Existen formas incompletas del síndrome v con mutaciones en PTEN.

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Figura 14. Resonancia magnética craneal con gangliocitoma displásico del cerebelo lesión hamartomosa) en una paciente de 18 años con discapacidad intelectual, macrocefalia y mutación en PTEN [síndrome de Lhermitte-Duclos).

El diagnóstico se establece mediante la identificación de una variante patogénica PTEN en las pruebas genéticas moleculares (Tabla 7). Se hereda con carácter autosómico dominante. Una vez que se ha identificado una variante patogénica PTENen un miembro de la familia afectado, es posible realizar pruebas prenatales. Es importante diagnosticarlos y, sobre todo, seguirlos para detectar tumores en las etapas más tempranas y tratables.

Xeroderma pigmentoso

El xeroderma pigmentoso se caracteriza por sensibilidad al sol (quemaduras solares graves con ampollas, eritema persistente con exposición mínima al sol), marcada pigmentación de la cara, como pecas antes de los 2 años en la mayoría de las personas afectadas; manifestaciones oculares inducidas por la luz solar (fotofobia, queratitis, atrofia de la piel de los párpados) y un mayor riesgo de neoplasias cutáneas inducidas por la luz solar (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, melanoma). También se ha denominado síndrome de Sanctis-Cacchione. Aproximadamente, el 25% de las personas afectadas tienen manifestaciones neurológicas (microcefalia adquirida, neuropatía axonal o mixta, pérdida auditiva neurosensorial progresiva y deterioro cognitivo progresivo). Hay una cierta relación en el espectro xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne, tricotiodistrofia y síndrome progeroide. El diagnóstico se realiza sobre la base de hallazgos clínicos y antecedentes familiares y/o mediante la identificación de variantes patógenas bialélicas en DDB2, ERCCI, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA y XPC.

Tabla 7. Síndromes asociados a mutaciones en PTEN (10q23.31)

  • Síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN

  • Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba

  • Síndrome de Cowden

  • Síndrome de Lhermitte-Duclos

  • Síndrome de Proteus

  • Síndrome de Solamen

  • Macrocefalia-autismo

  • Meningioma

  • Susceptibilidad para gliomas, cáncer de próstata

Síndrome de Cockavne

El síndrome de Cockayne es una afección poco frecuente, transmitida con carácter autosómico recesivo (AR), cursa con fotosensibilidad, hipocrecimiento, síndrome progeri-forme, regresión neurológica, facies especial con grandes pabellones auriculares, ojos hundidos, microcefalia, retraso del crecimiento manifiesto a partir del segundo año de vida, ausencia de grasa subcutánea, calcificaciones intracraneales, degeneración retiniana, cifoescoliosis, cataratas en fases tardías y sordera sensorial.

Ataxia telangiectasia

La ataxia telangiectasia es una enfermedad hereditaria AR, debida a una mutación en el gen ATM y que constituye la causa más común de ataxia cerebelosa progresiva en pediatría. Este tipo se caracteriza por ataxia cerebelosa, apraxia oculomotora, coreoatetosis, telangiectasias en la piel y conjuntivas, infecciones respiratorias de repetición, neoplasias especialmente linforreticulares y sensibilidad a las radiaciones ionizantes.

CONCLUSIONES

  • Es importante para el pediatra conocer los síndromes neurocutáneos, especialmente los más comunes. Con un simple examen visual de la piel pueden evidenciarse marcadores cutáneos específicos y, a partir de la anomalia, identificar un síndrome cutáneo que casi con toda probabilidad va a comportar una serie manifestaciones пегоlógicas más o menos importantes.

  • La mayoría de estos síndromes se diagnostican o por lo menos se orientan a la primera sospecha por la presencia de diversos tipos de anomalías dermatológicas. Antes o después aparecen ya otras manifestaciones que en los síndromes neurocutáneos son básicamente neurológicos.
    Mediante la neuroimagen se puede conocer mejor la repercusión cerebral del síndrome y con la genética molecular avanzar en el diagnóstico.

  • No hay tratamientos específicos para la mayoría de los síndromes neurocutáneos. Sin embargo, están emergiendo muchos ensayos clínicos y opciones reales de tratamiento como la rapamicina en el CET. El diagnóstico precoz puede comportar un seguimiento más específico, la prevención de complicaciones asociadas, el consejo genético y la posibilidad de diagnóstico prenatal.

  • Por su amplia repercusión sobre el organismo comprometiendo muchos órganos y sistemas es importante identificarlos precozmente, confirmarlos con los datos clínicos, de imagen y, muy especialmente, de biología molecular.

  • Muchos de estos síndromes manifiestan tarde o temprano tumores en varias localizaciones, por lo cual es también importante una vigilancia estricta durante un largo período de tiempo. El diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento y el manejo de estas entidades nosológicas requieren un equipo multidisciplinario en el que el pediatra tiene un papel muy importante.

ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE:

De respuesta al siguiente cuestionario y remita su actividad por correo a info@consejomexicanodeneurociencias.org

¿Qué son los trastornos neurocutáneos?

¿Cuál es la etiología de los trastornos neurocutáneos?

¿Cuáles son las cuatro entidades incluidas por Van der Hoeve al referirse a los trastornos neurocutáneos? 

¿En qué consisten los síndromes neurocutáneos con manchas?

¿Qué es la Neurofibromatosis tipo 1?

¿En qué consiste la Neurofibromatosis tipo 2?

¿Qué son los síndromes neurocutáneos con manchas hipomelanóticas?

¿Qué son los sindromes neurocutáneos con discromias extensas?

¿En qué consiste la Melanosis neurocutánea?

¿En qué consiste el síndrome de Gorlin?

¿En qué consiste la enfermedad de Von Hippel-Lindau?

¿Qué es el síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN?

¿En qué consiste el síndrome de Cockavne?

Es muy importante tomar en consideración que los plazos para la entrega de actividades, aparecerán a un costado del botón que permite el acceso a esta unidad situado en el menú de este diplomado.

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