PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA

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CONTENIDO DE LA UNIDAD

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  • Interacción

NEUROINMUNOLOGÍA Y COVID 19

ANTECEDENTES

EPIDEMIOLOGÍA Y SALUD PÚBLICA

El 31 de diciembre de 2019 las autoridades de la República Popular de China informaron a la Organización Mundial de la Salud de la ocurrencia de un brote de casos de neumonía atípica de causa desconocida. Posteriormente se identificó que el agente causal es un nuevo Coronavirus, SARS-CoV-2, por lo que se denominó COVID-19 (del inglés, Coronavirus Disease y el año en que se descubrió). A partir de los primeros casos detectados en la Ciudad de Wuhan en la provincia de Hubei, en los siguientes meses se diseminó por todo el mundo, y ya se cuentan más de 120 000 000 de personas infectadas y más de 2 670 236 defunciones.

El 9 de enero de 2020 se informó que la neumonía es de causa viral, el 10 de enero se reveló la secuencia genómica de este virus, el 3 de febrero se comunicó que este virus tiene una analogía de 96% con un coronavirus del murciélago y el 11 de marzo la OMS declaró un estado de pandemia. En la Antigüedad, las epidemias se diseminaban por contigüidad, a través de caminos y carreteras, y por vía marítima, como sucedió con la peste bubónica en la Edad Media. En la actualidad, la vía aérea podría ser la más importante, pues facilita la diseminación y complica los esfuerzos de contención de la enfermedad.

Un informe reciente señaló que los primeros casos detectados en Reino Unido pudieron llegar de Italia. La Universidad Johns Hopkins habilitó un sitio web que condensa infografía histórica y en tiempo real del número de casos y defunciones en el mundo (https://coronavirus.jhu.edu/ map.html).

Se conocen varios coronavirus con capacidad para causar resfriado común en los seres humanos, aunque pueden producir neumonía en personas en los extremos de la vida, especialmente cuando cursan con comorbilidades. Sin embargo, en el siglo XXI tres coronavirus han causado brotes importantes con alta letalidad: El SARS-CoV que causó un brote de síndrome respiratorio agudo grave (SARS) en China hacia finales de 2002. El MERS-CoV, que ocasiona el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), descrito en 2012 y que continúa causando casos esporádicos y el SARS-CoV-2, que tiene alta homología con el virus SARS-CoV, que afecta a los murciélagos (su huésped habitual). Se estima que debió haber otro huésped intermedio (posiblemente el Pangolin).

Epidemiología Mapa general de la pandemia:

La epidemia inició en la ciudad de Wuhan, el estudio inicial de casos y sus contactos localizó el epicentro en un mercado de alimentos. Pocos días después ya había casos en Shanghai, que tiene intenso contacto comercial con Wuhan. Los primeros casos fuera de China se identificaron en países cercanos como Corea y más lejanos como Irán e Italia. Pocos días después ya se había informado un caso en los Estados Unidos. La tabla 1 muestra el número de casos confirmados de defunciones, de pruebas realizadas y las tasas correspondientes para los países más afectados de acuerdo con su tasa de mortalidad. Nótese la gran disparidad de las tasas de incidencia y de letalidad. En general, los países con más población (con excepción de China) tienen más casos. América latina parece sufrir un número desproporcionado de casos, de acuerdo con su población (nótense las posiciones de Perú, Chile y México). Las tasas de letalidad son superiores en algunos de los países con una mediana de edad mayor.

En México y en otros países como Brasil o Perú, se estima que ese "bono" de juventud se pierde por la elevada prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes. Los países con más recursos (como en Europa) también son los que más casos detectan; pues, aplican más pruebas de diagnóstico.

Estimación de progresión

Para cualquier enfermedad transmisible de comportamiento epidémico, el primer requisito para iniciar la vigilancia epidemiológica es que alguien se percate de la ocurrencia de uno o más casos de una enfermedad con presentación inusual y lo informe a las autoridades sanitarias. El trabajo subsecuente se realiza esencialmente en campo: se examinan los casos mediante una historia clínica minuciosa; después, se estudian sus contactos, en especial los familiares y los laborales, y se realizan las pruebas diagnósticas apropiadas en los casos (suero, plasma, orina, tejidos, etc.) y en sus contactos (familiar y laboral). A continuación, se debe hacer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades transmisibles, exposición a tóxicos y con otras etiologías. Si se sospecha una enfermedad infecciosa, se deben realizar las pruebas encaminadas a identificar al agente: cultivos bacterianos, pruebas para identificar componentes virales, microscopia electrónica, etc. En caso de virus, una vez que éste se ha aislado, se deben hacer estudios de biología molecular para identificar su origen (ARN, ADN) y se compara su estructura genómica con la de otros virus conocidos. Es en este punto donde se cuenta con más elementos para identificar el origen de la enfermedad (contagio entre personas, transmisión por vectores, etcétera).

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La progresión de la enfermedad se evalúa con ecuaciones de regresión. Los análisis de regresión consideran la estructura demográfica de la población; la proporción de individuos susceptibles (no infectados); los casos activos infectados, y los casos recuperados o defunciones en un modelo compartimental. Las medidas preventivas, como el distanciamiento social y físico, inciden en la estimación de la tasa de contacto entre personas y reducen la velocidad de crecimiento de la tasa de casos nuevos, lo cual se conoce como aplanar la curva. Sin embargo, los modelos tienen limitaciones como la consideración de que la población es una mezcla homogénea de individuos en la cual no hay nacimientos ni muertes, y que tampoco existen desplazamientos migratorios. Algunos modelos no consideran la latencia entre el contagio y el inicio de la contagiosidad, otros usan estrategias de modelado, pero en todos es difícil cuantificar la incertidumbre. A pesar de sus limitaciones, estos modelos de predicción contribuyen a la planeación de estrategias encaminadas a reducir el número de casos e impedir la saturación de los servicios de salud; además, permiten dimensionar los recursos humanos y los insumos que serán necesarios para atender a los enfermos.

El resultado final de la progresión dependerá de otros factores; por ejemplo, la política para la aplicación de pruebas diagnósticas, o la proporción de casos asintomáticos que mantienen la capacidad de contagiar a alguien más, entre otros. De esta forma, la aplicación de un mayor número de pruebas posee una relación directa con el número de casos detectados que habrán de someterse a cuarentena y una relación inversa con la tasa de contagio (ver figura 1).

El modelo clásico de una epidemia que afecta a una población susceptible por completo, que se transmite de forma directa (no existe transmisión por vectores o fómites) y que deja inmunidad permanente es muy semejante a una curva normal. En diferentes países, la tasa de incidencia de la epidemia actual ha alcanzado una meseta debido, entre otros factores, al tiempo que un individuo permanece transmisible, sobre todo cuando es asintomático.

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El modelo clásico de una epidemia que afecta a una población susceptible por completo, que se transmite de forma directa (no existe transmisión por vectores o fómites) y que deja inmunidad permanente es muy semejante a una curva normal. En diferentes países, la tasa de incidencia de la epidemia actual ha alcanzado una meseta debido, entre otros factores, al tiempo que un individuo permanece transmisible, sobre todo cuando es asintomático.

Factores de riesgo para contraer la enfermedad

La literatura sobre factores de riesgo individuales para la infección es aún escasa. Sin embargo, destacan los individuos denominados supercontagiadores. El término no hace referencia a características o rasgos del individuo, sino a las condiciones y la situación asociadas con el contagio. Existen casos donde el contagio se puede rastrear a un solo individuo que contagió a decenas de individuos y algunos casos donde se rebasaron la centena de infectados. Con frecuencia se trata de situaciones en las que hubo aglomeraciones en sitios cerrados con poca ventilación, y en donde todos hablan o cantan, lo cual aumenta la probabilidad de diseminación.

En la epidemiología tradicional la exposición posee dos dimensiones: intensidad (tamaño del inóculo) y duración de la exposición. Toda aquella condición o situación que aumente la intensidad, la duración de la exposición, o ambas, se asociará con mayor probabilidad de contagio. Entre estas condiciones se encuentran asistencia a salones de clases o auditorios, eventos religiosos, centros comerciales o eventos musicales.

Factores de riesgo para enfermedad grave (indicadores pronósticos)

Hasta ahora, los indicadores pronósticos más importantes han sido las comorbilidades y la edad. Entre las enfermedades o condiciones asociadas con un peor pronóstico se encuentran obesidad, diabetes, hipertensión arterial, enfermedad renal crónica, cáncer y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El listado incluye, además, insuficiencia cardiaca, antecedentes de infarto de miocardio, infección por VIH y otras menos frecuentes. Las comorbilidades se vinculan con activación anticipada de inflamación o con inflamación de bajo grado. En un estudio de 5 700 pacientes realizado en diferentes hospitales en Nueva York, 88% de los individuos hospitalizados tenía al menos una comorbilidad. Los signos y síntomas clínicos asociados con un peor pronóstico revelan afectación pulmonar más grave, como polipnea y disnea, hipoxemia, hemoptisis y alteraciones de la imagen del tórax. Otros indicadores incluyen hiperbilirrubinemia y elevación de los niveles de dímero D, creatinina sérica y deshidrogenasa láctica. Los indicadores clínicos que se han relacionado con peor pronóstico se relacionan con mayor activación de la inflamación y de alguno de sus mediadores solubles como citocinas y qumiocinas. Sin embargo, la posibilidad de determinar la concentración sérica de los mediadores de la inflamación no está disponible en todos los centros de atención. Es posible que la enfermedad presente al menos dos estadios principales: el primero (condición sine qua non) es la infección y el segundo (el que determina el resultado clínico final) es la activación desordenada y sin control de la respuesta inflamatoria. En niños, los casos graves y las hospitalizaciones son raros; sin embargo, y al igual que en los adultos, la existencia de comorbilidades (obesidad, por ejemplo) se asocia con un peor pronóstico.

Mortalidad por grupo de edad

La edad ha mostrado ser un factor pronóstico definitivo. En Italia, la mortalidad era casi tres veces superior a la observada en China. Un análisis minucioso mostró que la población de Italia es mucho más añosa y posee más comorbilidades con respecto de la población de China. En la tabla 3-2 se puede observar la diferencia en letalidad en adultos mayores a partir de los 75 años y en comparación con otros grupos de edad. Asimismo, es notorio que aun cuando no existen comorbilidades, la letalidad en adultos mayores es superior a la observada en personas más jóvenes.

Figura 2

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Figura 3

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Consideraciones sobre beneficios y riesgos de la aplicación de medidas de salud pública

Los beneficios de prevenir la enfermedad y la muerte con las medidas recomendadas no requieren explicación; pero existen otros efectos que no se han evaluado suficientemente.

Entre los beneficios se han descrito reducciones de hasta 50% en la mortalidad por accidentes viales y reducciones similares en la mortalidad por influenza y otras enfermedades respiratorias, que tienen mecanismos similares de contagio. Por otro lado, las consecuencias negativas también han resultado muy importantes: han aumentado hasta en 3 veces los reportes de violencia doméstica, la mortalidad por infarto de miocardio y otras enfermedades que requieren hospitalización, porque los pacientes no acuden a urgencias cuando notan los signos de alarma porque tienen temor al contagio.

Las consecuencias económicas de la aplicación de estas medidas son abrumadoras. Para muchas personas las únicas opciones son "no comer" o arriesgarse al contagio. La pandemia tomó a los servicios de salud por sorpresa y los servicios públicos se vieron abrumados y sin capacidad de respuesta. En América Latina y en otros países del orbe no se producen los insumos necesarios para enfrentar el problema y deben importarlos desde los países productores, que no siempre están en capacidad o disposición de surtir a otros países cuando el suyo está en situación crítica. La economía global se ha visto gravemente trastornada, se ha paralizado el comercio internacional, se han perdido millones de empleos y todos los países del mundo están aplicando medidas paliativas y correctivas. Se ha estimado que el costo de esta pandemia podría ser mayor que el de las peores crisis económicas registradas en la historia.

Incidencia

La enfermedad ha continuado su curso inexorable en los últimos meses. Tal como sucedió durante la Pandemia de Influenza de principios del siglo XX, al pico de casos inicial lo siguió un segundo pico, aún más intenso durante el siguiente período invernal. El gráfico de nuevos casos diarios aún mantiene una tendencia ascendente en algunos países del mundo. En algunos otros países ya se advierte un descenso notable. Tal es el caso de China que logró un control notable de la epidemia en tan solo 3 meses; aún, cuando es el país más poblado del mundo (figura 3).

Incidencia y características principales de COVID-19 en poblaciones especiales: mujeres embarazadas: un estudio reciente en 427 mujeres embarazadas infectadas por SARS-CoV-2 mostró una incidencia de 4.9/100 embarazos que requerían hospitalización, 10% de ellas requirieron apoyo respiratorio o cuidados intensivos, 1% de las mujeres fallecieron. 15% de los productos fueron prematuros y 5% resultaron positivos a SARS-CoV-2 (la mitad de ellos durante las primeras 12 horas). En niños y adolescentes la enfermedad en general es menos severa y con frecuencia asintomática. Se ha descrito un síndrome similar a la enfermedad de Kawasaki que es una forma de vasculitis; afecta al corazón, la piel y otros órganos. Afortunadamente esta presentación es poco frecuente.

Preguntas de reflexión

La epidemia nos tomó por sorpresa, sobre todo por la rapidez y extensión del contagio en todo el mundo.

Los servicios de salud se vieron sobrepasados y no hay abastecimiento suficiente de insumos para la atención de la emergencia. ¿Qué debemos hacer para prepararnos para la siguiente emergencia? Debe considerarse que cada pocos años hay una enfermedad emergente similar (SARS, influenza, MERS, ébola, Zika, Chikunguña, etc). ¿Cómo podemos desarrollar capacidades para poder responder la próxima vez? Es imposible disponer de especialistas en todo y menos de una enfermedad antes desconocida. Sin embargo, existen profesionales con experiencia y capacidad en temas cercanos que pueden reconvertir sus esfuerzos y ayudar a resolver la contingencia. ¿Cómo construir redes de apoyo para aquellos que no pueden dejar de salir de casa a trabajar? ¿Cómo apoyar a quienes deben quedarse en casa? ¿Cómo se convence a la industria nacional para que invierta y arriesgue en el desarrollo de materiales reactivos y otros insumos para la atención de nuestros problemas de salud, con el fin de no depender tanto de las importaciones? ¿Cómo podemos apoyar a la industria y a las empresas nacionales para que se apliquen de forma satisfactoria las medidas preventivas y que éstas no tengan consecuencias tan graves para la economía nacional?

ANTICUERPOS Y SU FUNCIÓN EN COVID-19

Introducción

Entre sus múltiples funciones, el sistema inmunológico se encarga de la defensa del organismo ante la presencia de organismos patógenos. Para llevar a cabo tal función, éste cuenta con diferentes líneas de protección que de modo progresivo aumentan la especificidad de la respuesta contra el patógeno. En orden de aparición, las etapas que efectúan dicha función son la inmunidad innata y la adquirida. Una vez que los mecanismos de inmunidad innata no logran contener la invasión de un patógeno, los mecanismos de inmunidad adquirida se ponen en marcha, en donde la respuesta celular está a cargo de los linfocitos T, en tanto que los linfocitos B se diferencian a células plasmáticas productoras de los principales efectores de la respuesta humoral de esta etapa, los anticuerpos (Acs) o las inmunoglobulinas (Igs), de los cuales se habla en este capítulo, donde se usan estos términos de forma indistinta y se tratan sus características generales, sus actividades biológicas y su papel en el contexto de COVID-19.

Tipos de inmunoglobulinas La estructura básica de las Igs es una "Y" constituida por dos cadenas pesadas y dos ligeras. Hay cinco tipos de cadenas pesadas (a, 6, e, y y p.) que definen el isotipo del anticuerpo (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, respectivamente); éstos difieren en una serie de características físicas como tamaño, posibilidad de formar polímeros y heterogeneidad en la estructura de las cadenas pesadas que los conforman, así como en sus características efectoras como su capacidad de opsonización, la fijación del complemento, la unión con su receptor Fc (FcR) y la respuesta del isotipo al antígeno. El isotipo que predomina en una respuesta humoral depende de la etapa de la respuesta (primaria o secundaria), del tipo de antígeno y de las vías de señalización que se activan, así como del microambiente local. IgM: las células B inmaduras expresan IgD e IgM monomérica en su membrana celular. La IgM también se secreta, pero en forma pentamérica (la más abundante) o hexamérica. Por lo general, las IgM tienden a ser de baja afinidad; en contraparte, al formar pentámeros pueden tener hasta 10 sitios de unión al antígeno. La IgM activa de forma eficiente al complemento y ayuda a la remoción del antígeno mediante opsonización y neutralización, aunque en menor grado que la IgG. Los Acs de la clase IgM están asociados con la respuesta humoral denominada primaria y se usan con frecuencia para diagnosticar la exposición aguda a un agente patógeno. IgG: es el isotipo predominante en la circulación y solo se presenta en monómeros. Tiene una vida media de 28 días en suero.

Los Acs IgG contribuyen de forma relevante en la respuesta inmunológica, sobre todo en la secundaria. Sus actividades efectoras son muy amplias, pues éstas son la neutralización de toxinas y microorganismos, la opsonización, la fijación de complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), fagocitosis celular dependiente de anticuerpo (ADCP, antibody dependent cellular phagocytosis) (figura 4), además de que es el único isotipo capaz de atravesar la placenta.

IgA: existe de modo predominante en forma dimérica. Los niveles séricos de IgA tienden a ser más altos que IgM, pero sus niveles son bastante más bajos que IgG. Por el contrario, los niveles de IgA son mucho más altos que los de IgG en las superficies mucosas y en las secreciones. Además, se ha propuesto que la IgA también puede actuar como un potenciador de la respuesta inmunológica en el tejido intestinal al promover la absorción del antígeno por las células dendríticas.

IgE: aunque la concentración sérica de IgE es la más baja con la vida media más corta, esta inmunoglobulina es muy potente y se difunde con facilidad en los tejidos. Se asocia con hipersensibilidad tipo I (reacciones alérgicas), así como con la respuesta a las infecciones parasitarias hacia nemátodos. La IgE se une con una alta afinidad a sus receptores específicos que se expresan en mastocitos, basófilos, células de Langerhans y eosinófilos.

IgD: es la Ig principal que se encuentra anclada en la membrana de los linfocitos B maduros. No se tienen muchas evidencias de su función biológica. En circulación se tienen niveles que alcanzan 0.2%.

Mecanismos de acción

Por sus características, las Igs se dividen en dos fracciones: 1) Fab que es la fracción de unión al antígeno, en la que radica la especificidad de estas glucoproteínas, y 2) Fc de fracción cristalizable, a la que deben sus funciones efectoras. En este apartado se aborda la segunda característica de los Acs. Mecanismos independientes de células o moléculas efectoras. La neutralización de microorganismos y de sus toxinas es una de las funciones más conocidas de los Acs, de forma específica de las exotoxinas (proteínas secretadas); esto se debe a que interfieren con la unión de los microorganismos a sus receptores celulares, lo que evita la entrada a las células además de detener la acción específica de las exotoxinas. Esta neutralización también se puede presentar en etapas posteriores durante el ciclo de vida del microorganismo, como en los virus al inhibir la fusión de proteínas virales con las membranas intracelulares o en la liberación de los viriones por células infectadas (figura 4). Otra actividad de los Acs es la de bloqueo, que sucede cuando los Acs se unen a ligandos solubles o de modo directo al receptor celular, lo que impide la unión del ligando a su receptor. Otra actividad que se ha reportado es la activación de la señalización que puede derivar en la muerte celular programada (apoptosis) de una célula cancerígena (figura 5).

Figura 5

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Actividades biológicas de los anticuerpos. Se han descrito diferentes funciones efectoras de los anticuerpos: funciones independientes de células o de moléculas efectoras como la neutralización de microorganismos y de sus toxinas, el bloqueo de ligandos solubles o de sus receptores celulares y la inducción de señalización para conducir a muerte celular programada (apoptosis) de una célula cancerígena; las funciones dependientes de complemento como la citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) y la citotoxicidad celular dependiente de complemento CCDC, y funciones dependientes de interacciones Fc-Receptores Fc como la opsonización-fagocitosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpo (ADCP).

Mecanismos que dependen del complemento. Existen tres formas de activar el sistema del complemento, pero solo la vía clásica está mediada por Acs. Cuando el anticuerpo reconoce a su antígeno sobre la superficie de un patógeno, en ese lugar se deposita el complejo Clq,  lo que inicia la cascada de activación de todo el sistema del complemento, forma el complejo de ataque a la membrana y origina que el microorganismo muera por choque osmótico. De manera similar, si este proceso se efectúa sobre una célula infectada o transformada, a este evento se le llama citotoxicidad dependiente de complemento (CDC, complement dependent cytotoxicity). De forma muy particular, en el estudio de neoplasias se ha descrito a la llamada citotoxicidad celular dependiente de complemento (CDCC, complement dependent cellular cytotoxicity). Este mecanismo inicia con la unión de Clq a las regiones Fc de los Acs unidos a los antígenos blanco. Se activan los diversos componentes del complemento, éstos son reconocidos por sus receptores tanto en macrófagos como en células NK, lo que genera fagocitosis y citotoxicidad (figura 5). Mecanismos dependientes de interacciones Fc-receptores de Fc. La opsonización-fagocitosis se trata de un fenómeno secuencial en el que el patógeno es recubierto con Acs, cuya región Fc queda expuesta para poder interaccionar con los receptores Fc que están anclados en la membrana celular de macrófagos y células dendríticas, lo que empieza la fagocitosis y culmina con la muerte del patógeno. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC, por sus siglas en inglés) está a cargo de las células NK cuando sus receptores Fc membranales reconocen al anticuerpo unido al antígeno presente en una célula infectada o cancerosa; es en ese momento que liberan sus gránulos citolíticos volviendo a la célula apoptótica. Existe un símil durante el proceso oncológico, en el que el macrófago es la célula efectora y la fagocitosis es la forma de eliminación de la célula blanco. A esto se le ha denominado fagocitosis celular dependiente de anticuerpo (ADCP, por sus siglas en inglés) (figura 5).

Respuesta inmunológica primaria y secundaria

Una característica muy particular de la respuesta inmunológica es su capacidad de memoria, esto es debido a los mecanismos de inmunidad adaptativa tan desarrollados en los seres vivos. De manera general, cuando el sistema inmunológico se expone por primera vez a un antígeno en particular, ya sea por exposición natural (infección) o artificial (vacuna), después de que se sobrepasan los mecanismos de inmunidad innata, en la etapa de la inmunidad adaptativa se generan linfocitos B antígeno-específicos en un gran número; de éstos, algunos son linfocitos B efectores que se diferenciarán en células plasmáticas productoras de IgM principalmente y otra subpoblación se queda en el reservorio inmunológico como linfocitos B de memoria que quedan en estado latente. Esas IgM tienen muy baja afinidad por el antígeno; su presencia es la que caracteriza a la respuesta inmunológica primaria, aunque también se produce una baja cantidad de IgG. Esta respuesta se presenta 5 a 7 días después de la exposición antigénica. Si se da un segundo encuentro con el mismo antígeno se presenta una respuesta inmunológica secundaria caracterizada por ser más rápida y potente que la primaria, con predominancia de IgG, se produce poca IgM, y también se sintetiza IgA e IgE. Al inicio de la respuesta secundaria, las fuentes de Acs son las células B de memoria generadas en la respuesta primaria que ya han llevado a cabo el switch de clase hacia los otros isotipos (IgG, IgA e IgE).

 

La afinidad de los Acs IgG se incrementa durante la respuesta primaria y se mejora durante las respuestas subsecuentes. Esta memoria inmunológica es la base de la vacunación y sus refuerzos, en donde se busca que ésta sea la emulación de una respuesta primaria y las subsecuentes (secundaria, terciaria, y así de forma sucesiva) para mantener una inmunidad protectora que cuando se encuentren al patógeno silvestre, sus antígenos sean reconocidos debido al encuentro previo (vacunación) que se tuvo y se vuelva a montar una respuesta, pero ahora de memoria, específica, rápida y robusta. Cabe mencionar que, si durante el proceso de que se monte una respuesta secundaria hacia un antígeno determinado se inmuniza o se expone al individuo a otro antígeno, la respuesta que se montará para ese segundo antígeno será una primaria y hasta que no se vuelva a exponer con ese mismo antígeno no se montará la respuesta secundaria correspondiente, sin que esto afecte la respuesta hacia el primer antígeno, lo que habla de la especificidad de la respuesta inmunológica (figura 6).

Técnicas de detección de Acs.

En primer lugar, es importante mencionar que durante el diagnóstico de una enfermedad infecciosa la detección de Igs (IgM, IgG o ambas) se denomina test indirecto, debido a que solo demuestra que el paciente ha sido infectado por el patógeno. Por otro lado, su detección podría proporcionar información sobre la fase de la enfermedad (etapa aguda, recuperación, inmune) en la que se encuentra el paciente que haya contraído la enfermedad. Los Acs se pueden medir mediante técnicas serológicas al utilizar suero, plasma o sangre. Las distintas técnicas o tests se diferencian en su sensibilidad (cantidad mínima que puede detectar) y especificidad analítica (probabilidad de falsos positivos o negativos, reactividad cruzada). En este sentido, los principales inconvenientes que presentan dichos tests son que deben aplicarse al menos a partir del día 7 de aparecer la sintomatología (una vez que haya iniciado la respuesta inmunológica adquirida) y que pueden mostrar falsos positivos (pacientes infectados de forma previa por otros coronavirus, enfermedades autoinmunes, etc.) o falsos negativos (edad, comorbilidades, tratamiento con inmunosupresores, etc.). Las técnicas serológicas se pueden clasificar en clásicas (detecta Acs totales) y en fase sólida (identifica Acs específicos de clase). Debido a que las pruebas clásicas requieren un proceso preanalítico y no se pueden automatizar, éstas no posibilitan una detección rápida. Por su parte, las pruebas en fase sólida pueden automatizarse, lo que reduce el tiempo de respuesta y aumenta la exactitud, aunque son más costosas (reactivos y equipos) que las anteriores. Entre éstas se encuentran la inmunocromatografía lateral o (LFIA, lateral flow immunoassay), la inmunofluorescencia (IF), el ensayo inmunoenzimático (ELISA, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), el ensayo de inmunoquimioluminiscencia (CLIA, Chemi Luminescent Immuno Assay) y el western blot (WB), entre otras. De forma muy simplificada, éstas se diferencian en la manera de detección del resultado, donde el indicador puede ser visible, fluorescente, quimioluminiscente, etc., siendo el responsable de la sensibilidad de cada prueba. En todos los casos, la intensidad de señal medida será proporcional a la concentración de la Ig. Entre las pruebas de detección rápida cabe destacar los sistemas/ensayos denominados Point-of-Care (PoC), que facilitan una rápida decisión clínica, con la LFIA como uno de los más populares y exitosos. Los sistemas PoC son portátiles y de fácil transporte, por lo que se pueden usar fuera de un laboratorio, donde el análisis puede realizarse en el punto de atención en un tiempo aproximado de 15 minutos y por personal no necesariamente experimentado.

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Figura 6. Respuestas primaria y secundaria. Después del encuentro con un patógeno por primera vez, los linfocitos T proliferan y llegan a un número máximo alrededor del día 5, para disminuir su número de 2 a 4 semanas posteriores a la eliminación del microorganismo. Por otro lado, la respuesta por anticuerpos IgM es detectable al día 7, con un pico máximo de concentración el día 15; enseguida aparecen otros anticuerpos, como los de clase IgG con mayor afinidad y especifidad por el antígeno. Los anticuerpos son detectados meses más tarde de que el antígeno fue eliminado, debido a las células plasmáticas de vida larga. En una segunda infección, las células de memoria producidas durante la primera infección responden más rápidamente: los linfocitos T llegan a niveles máximos incluso luego del primer día de infección, mientras que la producción de anticuerpos IgG es mucho mayor a la observada la primera vez.

En relación con las pruebas rápidas, a lo largo de la pandemia se han aprobado diversas pruebas serológicas para determinar Igs para COVID-19. De las 39 pruebas autorizadas hasta el momento, 23 son pruebas rápidas basadas en inmunocromatografía lateral. Por último, debido a que estas pruebas identifican a los individuos que presentan Acs contra SARS-CoV-2, proporcionan posibles donadores para tratamientos alternativos que pueden ayudar a mitigar la enfermedad. Respuesta de Acs hacia SARS-CoV-2 Previamente se comentó que determinar los niveles de Acs frente al virus puede ofrecer información sobre el número de personas infectadas (sintomáticas o asintomáticas), pero es importante saber si la presencia de ciertos niveles de Acs causa inmunidad contra la enfermedad. Para ello lo primero es determinar si dichos Acs son funcionales, al realizar ensayos de neutralización. De esta forma, se denominan Acs neutralizantes (nAcs) aquellos que se unen al virus, lo que evita que infecten la célula huésped. Aunque varias vacunas contra COVID-19 han sido aprobadas recientemente, la protección a largo plazo sigue siendo una interrogante. Además, la terapia con anticuerpos ha sido una de las herramientas más recurrentes para el tratamiento de la enfermedad. Por ello los nAcs pueden servir como tratamiento y prevención de COVID-19, al igual que de soporte para el desarrollo de nuevas terapias.

Lo primero a considerar para lograr una mayor eficacia de un Ac monoclonal es la región antigénica del virus que va a reconocer y cómo se puede ver que está afectada por cambios conformacionales. En el caso del SARS-CoV-2, la mayoría de los Acs reconoce la proteína S en su conformación antes de la fusión, dentro o fuera del dominio de unión a receptor (RBD), aunque también se han detectado Acs contra la proteína NP del virus. Un grupo de investigadores de dos hospitales de Hong Kong mostró que los pacientes con sintomatología por 2 semanas contaban con 94% de Ac-IgG y 88% de Ac-IgM contra la proteína NP, y 100% de Ac-IgG y 94% de Ac-IgM contra la proteína S. Además, en pacientes con comorbilidades (diabetes, hipertensión) los niveles de Ac-IgG contra la proteína S se encontraron disminuidos. Debido a la homología en la secuencia de la proteína S entre los diferentes (3-coronavirus, se puede encontrar una reacción cruzada de nAc entre SARS-CoV, SARS-CoV-2 y WIV1.

Por su parte, otra de las cuestiones que preocupa a la sociedad, y en particular a la comunidad científica, es la aparición de variantes del virus que le están confiriendo mayor capacidad de infección y la posibilidad de un aumento de su virulencia (causar mayor número de cuadros graves de la enfermedad), la aparición de resistencia a la terapia con anticuerpos monoclonales así como la disminución o pérdida de inmunidad previamente inducida por las vacunas disponibles. Al considerar la velocidad con la que se extiende la pandemia de COVID-19 y la alta probabilidad de variación del virus, dos trabajos del mismo laboratorio en líneas celulares, donde utilizaron un coctel de Acs contra diferentes regiones de la proteína S de SARS-CoV-2 obtenidos de pacientes convalecientes COVID-19, muestran una serie de Acs candidatos que puede potenciar el tratamiento y minimizar las posibilidades de escape del virus.

Terapia de inmunidad pasiva como tratamiento para COVID-19

Durante más de un siglo los investigadores han trabajado para desarrollar herramientas que ayuden al sistema inmunológico a combatir las infecciones y el daño producido por los patógenos. De esta forma, se puede distinguir entre inmunidad activa y pasiva. Se denomina inmunidad activa cuando los Acs son producidos propiamente por el hospedero, bien sea por un agente infeccioso/foráneo (como son los virus) o por la administración de una vacuna. Por su parte, la inmunidad pasiva sucede cuando el individuo adquiere los Acs de modo directo producidos por otra fuente, de forma natural (el feto a través de la placenta) o artificial (inyectados). En la inmunidad activa los Acs se van a presentar durante más tiempo en el huésped y pueden tener memoria en el caso de reinfección, pero se necesita un periodo entre la exposición del Ag y la efectividad en la respuesta; además, no es efectiva después de la exposición del patógeno. La inmunidad pasiva, al introducir de forma directa los Acs, tiene la ventaja de generar una respuesta mucho más rápida, aunque de corta duración y sin posibilidad de memoria.

El uso de Acs (inmunidad pasiva), en este momento, puede generar alter-nativas de tratamiento a las vacunas o los antivirales contra SARS-CoV-2. Este tipo de terapia se ha utilizado como profilaxis, intervención o tratamiento desde finales del siglo xix, y en las dos últimas décadas como tratamiento contra la infección por coronavirus como el que causó el SARS, el MERS y la gripe H1N1. En el caso del tratamiento de la infección con el virus Ébola, se probaron anticuerpos monoclonales en forma individual y en cóctel antes de contar con una vacuna. En este sentido, a principios del 2020 se realizaron sendos ensayos en China mediante la transfusión de plasma de pacientes que tuvieron una respuesta humoral inmune contra el virus a pacientes graves con COVID-19. Dicho plasma contenía nAcs que reconocían la región RBD de la proteína S del SARS-CoV-2. Aunque las cohortes en ambos estudios eran muy bajas (5 y 10 pacientes), todos los pacientes se recuperaron sin manifestar efectos adversos, y se encontraron mejorías después del día 3.

 

Es importante destacar que todos los pacientes recibieron tratamientos concomitantes al plasma (antivirales, glucocorticoides), por lo que es difícil distinguir con precisión sobre los beneficios o riesgos del uso de estos plasmas. Para determinar la eficacia de estas terapias se deben analizar tres aspectos importantes, como son los niveles de nAcs que contienen los plasmas, el momento en que se aplica el mismo, y el tiempo entre la recolección y su uso (tiempos prolongados de almacenamiento pueden dañar los Acs). En el proceso de la búsqueda de donadores, diversos investigadores encontraron una serie de datos interesantes: 1) se encontraron títulos (niveles) más altos de nAcs en pacientes convalecientes de mediana y avanza edad que en pacientes jóvenes; 2) si el paciente no desarrolló nAcs durante la infección, no los desarrollará después (por lo que es posible recuperarse sin producir altos títulos de nAcs); 3) los títulos de nAcs descienden de modo gradual después de la recuperación de la enfermedad, y 4) los títulos de Acs en pacientes convalecientes de COVID-19 son mayores que los de MERS. Acorde con estos estudios, se analizó la eficacia de un potente nAc que reconoce la región RBD de la proteína S del SARS-CoV-2, aislado de plasma de pacientes convalecientes, en un modelo de hámster. Se encontró una mejoría similar a la encontrada en los estudios en pacientes, con la particularidad de que en este caso se seleccionó de forma específica el Ac, según su especificidad y capacidad de neutralización. Por último, no se puede olvidar en esta búsqueda a contrarreloj de terapias por Acs o el refinamiento de las vacunas disponibles contra COVID-19, los problemas surgidos en el desarrollo de vacunas de otros miembros de coronavirus (SARS-CoV-1, MERS-CoV), donde algunos candidatos indujeron lo que se denomina amplificación o facilitamiento de la infección dependiente de Acs (ADE, antibody dependent enhancement). Este fenómeno pudiera intervenir en la inmunopatología de COVID-19; esto se ha descrito para otros virus, como el causante del dengue. Este evento surge cuando los Acs de una infección preexistente, en un segundo encuentro con un virus emparentado al original, pero ligeramente diferente (en el caso de dengue, un serotipo del virus Dengue diferente al de la primoinfección, y en el caso de COVID-19, una primoinfección con otro coronavirus o una segunda infección con un virus mutante o una variante del virus en el RBD), aumentan la tasa de infección de las células blanco e inducen modificaciones en la respuesta inmunológica (ver Recuadro 1 y figura 2).

Cualquiera que sea el caso, este fenómeno debe ser muy bien estudiado, pues esto sería un aspecto de vital importancia durante el desarrollo o refinamiento de vacunas contra este virus. La posibilidad de que haya epítopos de reacción cruzada entre los coronavirus que en lugar de neutralizar al virus faciliten la infección, o la aparición de cepas mutantes del virus conforme pase el tiempo de expansión de la pandemia, hacen crecer el riesgo potencial de que este fenómeno se presente en los brotes subsecuentes de SARS-CoV-2 o incluso después de la aplicación de la vacuna. Por lo anterior, es altamente recomendable el uso de modelos animales para probar este tipo de vacunas antes de iniciar con los ensayos en humanos.

Pasaporte de inmunidad

Como una medida de control de la pandemia de COVID-19, los gobiernos de algunos países como Alemania, Reino Unido, Italia, Estados Unidos y Chile han propuesto el empleo de pasaportes de inmunidad contra la enfermedad para sus ciudadanos, con la idea de que se les permita un libre tránsito sin restricciones físicas y que puedan regresar al trabajo, a la escuela, a vacacionar, en fin, a su vida diaria. Lo anterior, bajo la premisa de que al tener Acs (IgM/IgG/IgA) contra el SARS-CoV-2 demostrado por su reactividad positiva en pruebas serológicas hacia antígenos virales (p. ej., la proteína S, la región RBD o la proteína N) es suficiente evidencia de su inmunidad contra el virus. Sin embargo, dado el poco tiempo de circulación que ha tenido el virus en los humanos y el conocimiento gradual que la comunidad científica está teniendo acerca de COVID-19, existen varios puntos a considerar antes de que esta propuesta sea confiable, viable y bioética para implementarse.

En primer lugar, hasta el momento de redacción de este capítulo aún se desconoce si la inmunidad generada durante una infección con COVID-19 es protectora y cuál es su duración. Esto es, si la inmunidad que se indujo es esterilizante (protección para toda la vida), de larga duración (varios años) o de corta duración (semanas-meses).

A este respecto, si se toma como antecedente lo que se observó durante los brotes de MERS o de SARS, causados por coronavirus genéticamente relacionados con el causante de COVID-19, se esperaría una inmunidad de entre 1 y 2 años. Tampoco se sabe si una persona inmune puede estar excretando virus y por lo tanto infectar a otras. Asimismo, aún hace falta desarrollar métodos con base en Acs lo bastante específicos para discriminar una respuesta hacia SARS-CoV-2 y no contra otros coronavirus que han circulado de forma previa en una población. Y lo que se consideraría de mucho valor es encontrar la correlación del título de nAcs (o de otro biomarcador) que permita, en forma confiable, establecer cuál es el valor de corte que define si un individuo está protegido o no. La mayoría de las pruebas rápidas basadas en inmunoensayos (p. ej., LFIA) solo da una estimación de la reactividad, es un valor cualitativo y son las que muchos gobiernos están considerando para realizar su evaluación de individuos inmunes de los que no lo están, lo que sería un error. Se requiere el uso conjunto del diagnóstico molecular y del diagnóstico con Acs realizado con inmunoensayos más sensibles como una técnica de ELISA en por lo menos 2 puntos de muestreo (14 días entre ellos como mínimo) para tomar decisiones más orientadas al control de la enfermedad.

Asimismo, con la aplicación de las vacunas, estos métodos deberán actualizarse para discernir la inmunidad generada por la infección natural de la vacuna, lo que permitirá evaluar la eficacia y eficiencia de la vacuna. Además de lo anterior, otro dato interesante es que no se han observado títulos de nAcs muy altos en pacientes que han padecido la enfermedad, los que se asume son los protectores durante una nueva infección con SARS-CoV-2; lo que sí se ha visto es que un individuo asintomático genera respuestas bajas de Acs, después siguen los pacientes con enfermedad ligera y los que producen los niveles más altos de estos nAcs son los que padecieron la enfermedad más grave. Además, esto permite suponer que hay otros mecanismos involucrados en la protección del individuo, como lo es la respuesta celular y no solo la mediada por Acs, por lo que la valoración de inmunidad debe incorporar ambos tipos de respuestas inmunológicas. Por lo anterior, donde se describieron las razones de tipo científico, la generación de un pasaporte de inmunidad hacia COVID-19 aún no es una propuesta confiable, sin soslayar las implicaciones de tipo económico que tendría para los países implementarlas, seguirlas y normarlas, y las de tipo bioético, pues se estaría generando un tipo de discriminación a quienes no cuenten con ese pasaporte o que no hayan adquirido la inmunidad, lo que atenta contra los derechos humanos de ese sector de la población o, peor aún, promueve la infección para evitar las consecuencias de no contar con ese pasaporte. Hoy esta pandemia demanda la unión de los diferentes sectores de la sociedad para resolver las distintas aristas que esta enfermedad ha planteado.

CONCLUSIÓN

Los Acs son la forma efectora de la respuesta inmunológica adquirida humoral y poseen características duales tanto de reconocimiento por el antígeno en su región Fab como de actividad biológica dada por su Fc. En los humanos existen cinco clases o tipos de Ig: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, cada una con características propias y localización relacionada con su función. Existen varias actividades biológicas de los Acs que tienen una gran importancia en la eliminación de patógenos y células anómalas, como neutralización, bloqueo, opsonización-fagocitosis, CDC, ADCC, CDCC y ADCP.

 

En el contexto de COVID-19 los Acs poseen una gran relevancia, ya que sirven de base para el diagnóstico de la enfermedad mediante el desarrollo de diferentes inmunoensayos y para el tratamiento de ésta a través de inmunoterapia pasiva, ya sea con el plasma de pacientes convalecientes o con Acs monoclonales dirigidos hacia las proteínas virales; no obstante, también se les ha adjudicado un papel en la inmunopatología mediante el fenómeno de ADE. Dado que aún se desconoce si la inmunidad hacia el SARS-CoV-2 será de larga duración, robusta y que los sujetos inmunes puedan ser todavía focos excretores de virus, la emisión de un pasaporte de inmunidad basado en la respuesta de Acs, como se propone en algunos países, en este momento tiene más desventajas que ventajas.

Recuadro 1

Ganglios linfáticos, autoanticuerpos y anticuerpos potenciadores en COVID-19

Una de las incógnitas tras la infección por SARS-CoV-2 ha sido la inmunidad tras la infección y su duración. Pillai y colaboradores realizaron un estudio post mortem en ganglios linfáticos torácicos y bazo de pacientes fallecidos por COVID-19 grave en el cual se destaca la ausencia de centros germinales en ganglios linfáticos y bazo, además de un agotamiento de células TFH Bcl-64 y de linfocitos Bc1-6+ que son necesarias para llevar a cabo la reacción de centro germinal y generar células B de memoria y células plasmáticas de vida larga productoras de anticuerpos de isotipo IgG, IgA o IgE. Adicionalmente, en los linfonodos se encontraron linfocitos TH1 y niveles elevados de TNF-a. Por otra parte, se encontró una acumulación de linfocitos B específicos contra SARS-CoV-2 en circulación en pacientes con la enfermedad grave. Los resultados sugieren que en enfermedad grave se cursa con una deficiencia en la formación de centros germinales, probablemente influenciada por la respuesta inflamatoria exacerbada. Sin embargo, se necesita realizar más estudios para esclarecer este fenómeno, debido a que en algunos pacientes con enfermedad grave se han reportado niveles muy elevados de anticuerpos, lo cual podría ser un preámbulo a las alteraciones halladas en el estudio. Se podría esperar que los pacientes con formas menos graves de la enfermedad no cursen con estos cambios; sin embargo, es necesario realizar estudios para descifrar el comportamiento de la reacción de centro germinal en estos casos para comprender el comportamiento de la memoria inmunológica.

En pacientes con COVID-19 se ha descrito la presencia de autoanticuerpos, los cuales reconocen componentes moleculares del SARS-CoV-2 y por reacción cruzada también reconocen componentes celulares propios. Se destaca una publicación de Zou y colaboradores en la que evaluaron la presencia de diferentes anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con COVID-19 y reportaron que al menos en la mitad de los pacientes había un tipo de estos anticuerpos, los cuales correlacionaron con la función de los neutrófilos y vías de coagulación, además observaron que los anticuerpos aislados de pacientes tenían la capacidad de activar neutrófilos in vitro y cuando fueron administrados en ratones se potenció la trombosis.

Bastard y colabores reportaron en su cohorte de estudio que en 10% de los pacientes que desarrolló COVID-19 grave se encontraron anticuerpos neutralizantes antiinterferones (IFN) de tipo I; esto es relevante ya que los IFN tipo I son necesarios para generar una respuesta antiviral efectiva. Dentro de los factores que predisponen al desarrollo de formas graves de COVID-19 están las mutaciones en los genes de las vías de señalización de los IFN tipo I o en los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) 3 o 7.

De acuerdo con lo observado en la infección por SARS-CoV-1, existe la posibilidad de que en COVID-19 se desarrollen autoanticuerpos contra el endotelio y contra la corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone). En el SARS se observó que los anticuerpos contra el endotelio promovían activación del sistema del complemento y favorecían la inflamación y fenómenos trombóticos, mientras que los anticuerpos anti-ACTH generaban una disminución en los niveles séricos de cortisol, lo cual repercutía en la regulación de la respuesta inflamatoria debido a que esta hormona es necesaria para disminuir la síntesis de citocinas proinflamatorias; adicionalmente, este fenómeno se vio reflejado en los pacientes sobrevivientes al SARS, quienes cursaron con hipocortisolismo al menos por 1 año después de padecer la infección.

El estudio de anticuerpos no solo debe enfocarse en la duración de la memoria inmunológica, también deben contemplarse los anticuerpos potenciadores que participan en la potenciación dependiente de anticuerpos (ADE), en la cual los anticuerpos IgG que se generan reconocen al antígeno específico y reconocen al receptor FcyRII en monocitos que, tras endocitar al anticuerpo con el virus, este último no es eliminado, debido a que el anticuerpo no reconoce con gran afinidad o se une a un epítopo no neutralizante, facilitando la entrada del virus a la célula (semejando un caballo de Troya) para favorecer su replicación y de esta forma amplificar los títulos virales. Algunos especialistas apuntan a que este mecanismo podría estar involucrado en los fenómenos de reinfección por SARS-CoV-2 debido a experiencias anteriores con el SARS-CoV y MERS-CoV (figura 7).

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Figura 7. Posible mecanismo de la potenciación dependiente de anticuerpos en COVID-19. A. Durante la primoinfección se generan anticuerpos tras el reconocimiento del SARS-CoV-2. En el segundo contacto con el virus existen dos posibilidades: B. Si se produjeron anticuerpos neutralizantes, éstos bloquean al virus y evitan que se una a su receptor. C. Si se produjeron anticuerpos no neutralizantes o facilitadores, éstos se unen a receptores FcyRII que favorecen la entrada del virus a monocitos/macrófagos para que puedan replicarse y posteriormente ser liberados.

PRIMERA ACTIVIDAD

De respuesta al siguiente cuestionario y remita sus respuestas por correo electrónico a actividades@consejomexicanodeneurociencias.org

1. ¿Qué factores podrían influir en la duración de la inmunidad contra SARS-CoV-2?

2. ¿De qué depende que algunos pacientes no formen anticuerpos contra el virus después de la infección?

3. ¿Qué condiciones podrían desencadenar la potenciación dependiente de anticuerpos (ADE)?

4. ¿La memoria inmunológica en pacientes que cursaron con enfermedad leve o moderada será la misma que en un paciente que cursó con enfermedad grave?

5. Se ha reportado que algunos pacientes que cursan con linfopenia durante y después de la infección ¿Cómo influirá esto en la memoria inmunológica?

LA RED NEUROINMUNOENDÓCRINA HUESPED-VIRUS

INTRODUCCIÓN

La homeostasis es un rasgo distintivo de todos los organismos vivos, caracterizado por el mantenimiento del equilibrio interno con respecto al medio exterior. Claude Bernard (1813-1878), eminente médico y biólogo teórico, considerado como el padre de la fisiología moderna, postuló en 1865 este término, poniendo especial énfasis en los distintos sistemas dinámicos que un organismo posee, con la finalidad de preservar una condición fisiológica estable, capaz de auto-ajustarse y llevar al organismo a un nuevo estado homeostático. En vertebrados superiores, particularmente mamíferos, existen diversos mecanismos homeostáticos que regulan múltiples aspectos fisológicos, tales como la temperatura corporal, el balance electrolítico, el intercambio de gases (oxígeno), diversos procesos anabólico-catabólicos, entre otros.

Sin embargo, estos mecanismos se encuentran regulados a su vez, a través de sistemas homeostáticos más complejos, entre los cuales destacan por su importancia los sistemas nervioso central (SNC), endócrino (SE) e inmunológico (SI).

Como ya sabemos, El SNC está constituido por el encéfalo y la médula espinal. Su función principal es la de recibir estímulos internos y externos, interpretarlos y coordinar una respuesta precisa por medio de distintos órganos efectores. El encéfalo se compone principalmente por dos tipos celulares, neuronas y células gliales.

Las principales funciones de las células gliales, también conocidas como neuroglia, son las de proveer soporte y nutrición a las neuronas, así como la generación de nuevos cuerpos neuronales. Las neuronas por su parte, están a cargo de la recepción de estímulos tanto internos como externos, y la pronta orquestación de una respuesta a través de la transmisión del impulsos nerviosos por medio de potenciales de acción y neurotransmisores. A través de cientos de conexiones axonales, las neuronas se comunican entre sí, formando una compleja pero eficiente red de procesamiento de información que regula y mantiene la homeostasis del organismo.

El SE constituye otro de los sistemas homeostáticos más importantes de los mamíferos. Su función principal es la de comunicar a las distintas células, tejidos. órganos y sistemas de un organismo a través de la secreción de hormonas o mensajeros químicos. Las hormonas, de naturaleza química esteroide y proteínica son sintetizadas y liberadas por células especializadas en respuesta a un estímulo. Estas células se concentran en glándulas endócrinas, como son el hipotálamo y la hipófisis en el SNC, la glándula tiroides y paratiroides, las adrenales, ovarios y testículos entre las más importantes.

Estas hormonas son depositadas en el torrente circulatorio, a través del cual pueden ser transportadas encontrar a su célula blanco, aún en órganos sumamente alejados de la glándula donde originalmente se sintetizó la hormona. El efecto de las hormonas depende proporcionalmente de su concentración, así como de la presencia de receptores específicos para éstas en las células blanco.

 

Las hormonas esteroides (17β-estradiol, progesterona, dehidroepiandrosterona, testosterona, aldosterona y cortisol.) y proteínicas (hormona liberadora de corticotropina, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, tiroxina, prolactina, oxitocina, y hormona del crecimiento) mantienen una permanente comunicación entre los sistemas nervioso y endocrino, constituyendo al sistema neuroendócrino (SNE), de bien sabida importancia en procesos tales como crecimiento, diferenciación, y reproducción.

El sistema inmunitario (SI) constituye un sistema vital en el mantenimiento de la homeostasis interna de un organismo, particularmente cuando ésta se ve amenazada por un agente invasor como pueden ser virus, bacterias, y parásitos (intra y extracelulares), entre otros. Los primeros estudios realizados por investigadores tan eminentes como Elie Metchnikoff (1845-1916) o Paul Ehrlich (1854-1915), dejaron ver que el SI no solo se encarga de la defensa del organismo, sino que éste es capaz de discriminar entre lo propio y lo extraño, una función sumamente dinámica a niveles moleculares y celulares que mantiene el equilibrio fisiológico intrínseco de un individuo, y se ve interrumpido durante un proceso patogénico.

El SI está conformado por una gran variedad de tipos celulares, entre los cuales destacan los linfocitos T (colaboradores Th. T citotóxicos CD8, o los T y/5) y B (células plasmáticas), así como células presentadoras de antígenos (APC: macrófagos y células dendríticas), y otros tipos de granulocitos (eosinófilos, basófilos, mastocitos y neutrófilos). En su conjunto, todos estos tipos celulares constituyen la respuesta inmunológica que, dependiendo del estímulo antigénico, puede ser innata o adaptativa.

Las células del sistema inmune se comunican principalmente a través de citocinas. Las citocinas son mensajeros químicos de origen proteínico, capaces de estimular receptores específicos de membrana y regular de esta manera la respuesta inmune contra un patógeno, así como procesos de proliferación celular, quimiotaxis, producción de anticuerpos, fagocitosis, entre otros.

Paradójicamente, se consideraba anteriormente que el SI era regulado de forma autónoma, dejando de lado la trascendental comunicación multidireccional que este sistema posee con el SNE. De hecho, los distintos componentes del SI no son regulados exclusivamente por el mismo sistema. Así lo indicaron los primeros estudios realizados por Calzolari en 1898 y Chiodi en 1940, en donde se observó que el tamaño del timo era mayor en conejos castrados y que la restitución de estos animales con andrógenos exógenos revertía la hipertrofia tímica (Chiodi, 1940; Grossman et al., 1979). Además, la tasa de producción de anticuerpos es mayor en mujeres que en hombres, debido a que los estrógenos son capaces de estimular la respuesta de células B. Este efecto tiene consecuencias directas sobre el advenimiento de distintas enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, síndrome de Sjógren, entre otros), de bien sabida mayor incidencia en mujeres que en hombres (De Leon-Nava y Morales-Monta, 2006).

Adicionalmente, se sabe que diversas atocinas como IL-113 e IL-6, además del MIF (factor de inhibitorio de la migración de macrófagos), poseen múltiples efectos sobre neuronas hipocampales e hipofisiarias (Tonelli y Postolache, 2005). Estas estructuras cerebrales producen a su vez neuropéptidos como el VIP (péptido intestinal vasoactivo), la somatostatina y la sustancia P (SP), todos ellas con importantes repercusiones en la regulación de la inflamación sistémica y de mucosas.

Por otro lado, esta misma respuesta inflamatoria puede ser suprimida por la administración de glucocorticoides en dosis suprafisiológicas y farmacológicas, debido al efecto que estas hormonas esteroides poseen sobre la expresión de interferón gama (IFN-y) (Elenkov, 2004).

De esta manera, se puede apreciar que el SI no está exento de una macro-regulación sistémica, por el contrario, forma parte de ella, regulando diversas respuestas en el SNC y el SE, y de manera recíproca, siendo regulado por ambos. El resultado de esta comunicación multidireccional entre el sistema nervioso central, endócrino e inmune, es una compleja red de interacciones neuroinmunoendócnnas (NIE) con una función preponderante preservar la homeostasis del organismo durante los procesos de salud y enfermedad.

 

En América Latina, Asia, África y algunos países desarrollados, el equilibrio homeostático de un individuo es a menudo irrumpido por procesos patogénicos ocasionados por agentes infecciosos. De esta forma, enfermedades parasitarias tales como la esquistosomiasis, malaria y tripanosomiasis, por mencionar algunas, representan graves problemas de salud pública, alcanzando más de 400 millones de personas afectadas por estas parasitosis alrededor del mundo (http://www.un.org/en).

En años recientes se ha descubierto que una gran cantidad de estas pandemias (esquistosomiasis, malaria, neurocisticercosis, triquinelosis, ascariasis, leishmaniasis) poseen fuertes componentes a nivel del SNC, SE y SI, mismos que previenen o facilitan el advenimiento de la infección y, más aún, de la patología que en muchos de los casos compromete la vida del individuo. De esta forma, una infección viral o parasitaria puede ser interpretada como un estímulo negativo externo que distorsiona la homeostasis intrínseca de un organismo. Por lo tanto, cuando un proceso infeccioso se suscita, diversos componentes del macro-sistema NIE de regulación se ven afectados, dando origen a una red de interacciones NIE-hospedero-virus-parásito, mucho más compleja y dinámica.

El objetivo de este apartado es considerar el estudio de la red de interacciones NIE de manera integrativa, con ejemplos prácticos en donde se aprecie la participación individual y colectiva del SNC, SE y SI, para contrarrestar la reproducción, diferenciación y establecimiento parasitario, en infecciones humanas y en modelos experimentales.

Los alcances de este tipo de estudios son muy promisorios, ya que si conocemos con profundidad los componentes del sistema NIE que interactúan entre si durante una infección, podremos diseñar estrategias terapéuticas con la finalidad de prevenir, controlar y curar estas graves zoonosis humanas y veterinarias. Basados en este conocimiento y, dado el auge de la biología molecular y otras modernas herramientas biotecnológicas, es posible diseñar nuevos fármacos que potencien el sistema NIE, así como drogas que afecten exclusivamente al parásito sin efectos colaterales (o con efectos mínimos) para el huesped.

Dentro de estos nuevos fármacos podría estar el uso de hormonas, anti-hormonas y análogos hormonales como agentes anti-parasitarios. Cabe mencionar que este nuevo uso a viejos fármacos representa un ahorro tanto económico como en el tiempo de investigación, toda vez que de estas hormonas conocemos su farmacocinética, dosis óptimas, efectos secundarios y otras características importantes que en muchos de los casos retienen por más de quince años la venta libre de un fármaco de nueva generación. De manera complementaria, el diseño de secuencias anti-sentido que inhiban componentes supresores del sistema NIE y/o la reproducción y establecimiento del parásito de manera directa, es también una estrategia de salud pública a considerar.

Por último, el advenimiento de nuevas pandemias y otros factores que alteran la red de interacciones NIE, nos insta a tratar de entender de manera integral los sistemas homeostáticos involucrados en la defensa dinámica del organismo, sin dejar de lado los beneficios que el uso y las posibles aplicaciones de la red NIE puede traer a la salud humana.

EL PAPEL DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL COVID 19

Evidencias aportadas por diversos grupos de investigación, demuestran que durante la infección de Covid 19 se producen alteraciones conductuales derivadas de la interacción hospedero-parásito. Estos cambios en el comportamiento se han asociado con la expresión diferencial de genes y proteínas a nivel del SNC. A su vez, esto sugiere que el sistema inmune, el cual está en interacción directa con el patógeno, envía mensajes que alertan al cerebro sobre la presencia del virus. Las citocinas, secretadas por el sistema inmune en respuesta a la infección, pudieran ser las responsables de las alteraciones en la expresión de moléculas a nivel central. En el caso de infecciones como el covid 19, se han documentado cambios en la expresión de moléculas como neurotransmisores, receptores a hormonas esteroides y factores de transcripción en diferentes regiones del cerebro.

Neurotransmisores

Los neurotransmisores son moléculas encargadas de la comunicación neuronal que regulan distintas funciones fisiológicas y conductuales asociadas a la infección. En infecciones con diferentes etiologías se han observado alteraciones en la cantidad de serotonina (5-HT), dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en varias regiones del cerebro. Las infecciones también se han asociado a alteraciones a nivel central.

Los modelos de vulnerabilidad psicopatológica indican que existen sujetos que presentan más riesgo de padecer una afectación al margen de la situación actual y por extensión ante el estado de alarma de la COVID-19. Cabe esperar que las personas en situación de vulnerabilidad serán aquéllas que por sus características presentan una desventaja por edad, sexo, estructura familiar, nivel educativo, origen étnico, situación o condición física y/o mental, y que requieran de un esfuerzo adicional para incorporarse al desarrollo y a la convivencia. Dentro de este grupo se podrían englobar las personas con diversidad funcional, la población infantil (especialmente niñas), minorías étnicas, personas con trastornos psicológicos, migrantes, refugiados, personas con diversidad sexual y/o identidad de género, entre otras minorías. Si a esto se une una situación económica complicada, la incertidumbre de la pandemia o que se infecten, desarrollen la enfermedad de COVID-19 o sufran manifestaciones más graves de la enfermedad, el riesgo aumenta.

 

Mecanismos de entrada viral al sistema nervioso central

Las infecciones virales que escapan del control local en el sitio de infección primaria pueden propagarse a otros tejidos, donde causan problemas más graves debido a la replicación activa del virus o a la reacción exagerada del sistema inmune innato. Esta última reacción a veces se denomina "tormenta de citoquinas", porque las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias elevadas en el suero conducen a una respuesta inmune sistémica vigorosa.

Tal respuesta en el cerebro puede ser devastadora y provocar meningitis, encefalitis, meningoencefalitis y muerte.

Las mutaciones en los genes de virulencia específicos del virus, la inmunosupresión, la edad, las comorbilidades del huésped o una mezcla de ambas determinan que ciertos virus puedan tener acceso al sistema nervioso central (SNC) (figura 8).

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El SNC, a pesar de estar protegido por las meninges y el líquido cefalorraquídeo (LCR) no es inmune a las alteraciones que conducen las enfermedades neurológicas. Diversos virus poseen la capacidad de invadir el SNC, donde pueden infectar las células residentes, incluidas las neuronas (figura 8). De este modo, existen principalmente dos rutas de invasión al SNC empleadas por los virus, la neuroinvasión por el torrente sanguíneo (ruta retrógrada hematógena) y la neuroinvasión mediante nervios periféricos (ruta neuronal).

Después de la infección primaria y una vez dentro del torrente sanguíneo, los virus pueden pasar la barrera hematoencefálica (BHE) al tejido nervioso por un mecanismo transendotelial, que es el transporte celular a través de la BHE y los pericitos por vesículas endocíticas(8). Algunos virus infectan directamente las células endoteliales vasculares, lo que permite el paso directo desde la BHE hacia el SNC. Además, hay zonas del SNC como el plexo coroideo y los órganos circunventriculares que no están completamente protegidos por la BHE y sirven como puntos de entrada para ciertos virus. Las células hematopoyéticas infectadas también se utilizan como "caballos de Troya" para transportar los virus al SNC. Por último, la infección viral sistémica puede conducir a la descomposición de la BHE inducida por la inflamación, permitiendo que los virus se escapen literalmente por las grietas hacia el SNC.

Neuroinvasión mediante nervios periféricos (ruta neuronal)

Algunos virus infectan y migran a través de los nervios periféricos como una segunda ruta de entrada al SNC. En este proceso, las neuronas juegan un papel esencial, ya que estas células inervan los órganos periféricos y así, los virus las utilizan como puerta de ingreso al SNC. Una ruta alternativa para la neuroinvasión es el transporte a través de las neuronas olfativas. Esta vía es un excelente mecanismo para acceder al SNC para los virus que ingresan al cuerpo por vía intranasal.

Probable mecanismo de infección neurológica del SARS-CoV-2 Los coronavirus humanos (HCoV), poseen cuatro proteínas estructurales (E, M, N y S). La principal determinante del tropismo celular del SARS-CoV-2 es la proteína S, que se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un receptor de membrana en las células huésped y que está presente en diferentes órganos, incluidos el parénquima pulmonar, epitelios de las vías respiratorias, mucosa nasal, tracto gastrointestinal, renal, urinario, tejidos linfoides, órganos reproductivos, endotelio vascular y cerebro. En cuanto a su distribución en el cerebro, ACE2 se expresa en células gliales y neuronas, así como en la vasculatura cerebral.

La interacción completa del virus con el receptor ACE2 se habilita una vez que la proteína S viral se escinde por la proteasa de superficie (serina proteasa transmembrana 2) escasamente presente en el cerebro (tronco encefálico, lóbulo temporal y lóbulo occipital).

Adicional al receptor ACE2, se han identificado otros receptores importantes como el dipeptidil peptidasa(4), presente en el tracto respiratorio inferior, el riñón, el intestino delgado, el hígado y las células del sistema inmunitario y recientemente el receptor de neuropilina-1 (NRP1), cuya mayor expresión en células endoteliales y epiteliales respiratorias y olfatorias, puede facilitar la entrada y la diseminación del SARS-CoV-2.

También se ha encontrado que la catepsina L y el receptor CD147 juegan un papel importante en la interacción viral inicial con la célula huésped y están ampliamente distribuidas en el SNC.

Es muy probable que el SARS-CoV-2 alcance el SNC a través de las proyecciones neuronales mediado por el nervio olfativo. La organización anatómica única de los nervios olfativos y el bulbo olfatorio en la cavidad nasal y el prosencéfalo lo convierten efectivamente en un canal entre el epitelio nasal y el SNC, sobre todo en las primeras etapas de infección (figura 9). Luego de ingresar al cerebro, el virus puede extenderse rápidamente a otras áreas cerebrales específicas, como el tálamo y el tronco encefálico. Se debe destacar la importancia de la presencia del virus en el tronco encefálico, debido a que esta estructura contiene el bulbo raquídeo que es el centro primario de control respiratorio y en los tejidos olfatorios, cuya invasión viral podría causar disfunción olfatoria en los afectados. Por otra parte, se postula que SARS-CoV-2 puede avanzar el SNC desde la periferia a través del transporte neuronal retrógrado y transináptico, especialmente aferente del nervio vago y con los crecientes hallazgos de que el SARS CoV-2 infecta las células en el tracto  gastrointestinal, el potencial neuroinvasivo podría abarcar incluso el sistema nervioso entérico.

A pesar de que la ruta hematógena parece imposible, teóricamente SARS-CoV-2 podría alcanzar la BHE a través de la sangre circulante, atacando la capa endotelial para obtener acceso al SNC. Este mecanismo de invasión se ha propuesto para otros HCoV, incluido el SARS-CoV, debido a que pueden infectar diferentes células mieloides y con ello diseminarse a otros tejidos, incluido el SNC (figura 9).

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Figura 9. Potencial ruta de infección utilizada por SARS-CoV-2 para el daño neurológico: Entrada directa a través del epitelio nasal, afecta el nervio olfatorio, atraviesa la placa cribiforme, obtiene acceso al bulbo olfatorio y se disemina a otras regiones del cerebro. En su camino hacia el tejido pulmonar puede alcanzar el SNC desde la periferia, a partir del nervio vago y posteriormente ubicarse en el cerebro. En el caso de una posible ruta hematógena, puede dañar y perforar la BHE o movilizarse a través de leucocitos, por un mecanismo llamado “caballo de Troya”. Figura modificada a partir del artículo Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun. 2020.

Manifestaciones clínicas neurológicas asociadas a COVID-19

Las manifestaciones neurológicas de COVID-19 se producen en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP). Las complicaciones del SNC incluyen encefalitis, meningitis, encefalomielitis diseminada aguda (EMDA), mielitis, y encefalopatías (tabla 1). Los informes de meningitis/encefalitis asociados a COVID-19 son cada vez más frecuentes desde su aparición a mediados de abril de 2020 en un paciente japonés cuya muestra de líquido cefalorraquídeo dio positivo a SARS-CoV-2.

Este hallazgo sugiere que los síntomas neurológicos pueden ser resultado de la invasión viral directa del SNC, tal como lo demostraron Song et al. en autopsias cerebrales de pacientes con COVID-19. Los informes de mielitis asociada a COVID-19, sugieren que la médula espinal es órgano diana de SARS-CoV-2; sin embargo, no ha sido demostrado la invasión neuronal directa del virus en esta región, pero puede ser factible ya que al igual que otros órganos del cuerpo humano, la médula espinal también expresa ACE2.

Manifestaciones como la encefalopatía y la EMDA pueden ser resultado del daño indirecto a la infección, en donde la respuesta alterada del sistema inmune y la “tormenta de citoquinas” son los mecanismos implicados, cuyas observaciones son más notorias en pacientes críticamente enfermos. Los síntomas como dolor de cabeza, rigidez de nuca, estado de conciencia alterado, letargo e irritabilidad, a pesar de no ser síntomas específicos, se les ha considerado como manifestaciones neurológicas, algunos presentes de mediano a largo plazo después de la enfermedad.

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Los hallazgos neurológicos de COVID-19 y el sistema nervioso periférico (SNP) están representados por las disfunciones olfatorias y gustativas, síndrome de Guillain-Barré y variantes, rabdomiólisis y otras enfermedades musculares (tabla 2).

La manifestación temprana de anosmia y ageusia indica posibles daños neurológicos durante el desarrollo de la enfermedad. De este modo, se cree que el deterioro quimio sensorial puede llegar a ser al menos 10 veces más común en los casos positivos para COVID-19. Estas alteraciones han sido muy documentadas, por lo que se ha sugerido la vigilancia de trastornos olfativos y del gusto como una herramienta para la detección de casos sospechosos de la infección o como indicadores de gravedad para la enfermedad por el potencial prognóstico que representan motivando su inclusión dentro de características de alerta temprana para la enfermedad, por ser considerados por muchas investigaciones como síntomas importantes de la infección por SARSCoV-2.

Los informes de síndrome de Guillain-Barré (SGB) y variantes axonales, desmielinizantes asociadas a COVID-19, por lo general se presentan como un patrón post infeccioso (intervalo de cinco a 10 días, sin embargo, se ha observado casos de SGB que siguen un perfil “parainfeccioso”, hecho que necesita ser comprobado en futuras investigaciones.

Del mismo modo, se han descrito casos de síndrome de Miller-Fisher, una variante rara de SGB asociada a la respuesta inmune aberrante frente a la infección por SARS-CoV-2(61), detallados en la tabla 2. SARSCoV-2 ha sido vinculado también con enfermedades cerebrovasculares agudas como la hemorragia e infarto cerebral sobre todo en pacientes que sufren de hipertensión o coagulopatías, y la presencia de este tipo de complicaciones se asociaría con pacientes más severos e individuos de edad avanzada.

Tabla 2. Complicaciones del sistema nervioso periférico y enfermedades cerebrovasculares en pacientes con COVID-19.

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El mecanismo probable por el cual SARS-CoV-2 ingresa al SNC e induce daño cerebral es la invasión olfativa transmucosa mediada por las neuronas olfativas, tal como lo demuestran los estudios in vitro y post mortem, donde NRP1 es un factor importante para la entrada y la infectividad del epitelio olfatorio por el SARS-CoV-2, hallazgos que justifican en parte las distintas manifestaciones neurológicas descritas en los pacientes infectados (tabla 1 y 2).

El neurotropismo del SARS-CoV-2 ya ha sido documentado. Este hecho se ha visto antes en otras infecciones de HCoV como el SARS-CoV, donde el virus fue aislado de tejido cerebral(12) y OC43, en el que se demostró que el transporte axonal (neurona - neurona) es la forma como el virus accede y se disemina dentro del SNC(10). Estos informes muestran el tropismo nervioso que poseen los HCoV y por lo tanto plantean la hipótesis del mecanismo que utiliza el SARS-CoV-2 para invadir el SNC, siendo la ruta neuronal la más probable, sin embargo, estos hallazgos deben ser verificados con otros estudios principalmente en modelos animales, in vitro y autopsias de pacientes.

Se sabe que la familia Herpesviridae puede persistir en el SNC, y aunque este evento es menos probable en los virus ARN, se conoce por estudios en ratones que se infectaron con OC, que el ARN viral persiste por lo menos un año en los casos donde se observó esclerosis múltiple (EM) posterior a la infección.

Punto importante a considerar en las infecciones por SARS-CoV-2, porque si este virus posee la capacidad de latencia en el SNC de pacientes “recuperados”, entonces podría ser un desencadenante de diversas complicaciones neurológicas y neurodegenerativas tardías como la EM, la enfermedad de Parkinson o producir recidivas en individuos predispuestos.

Las disfunciones olfatorias y gustativas son cada vez más frecuentes en pacientes con COVID-19, incluso se sugiere que sean considerados síntomas patognomónicos de la enfermedad. La pérdida olfativa es un problema clínico desafiante con pocas opciones diagnósticas probadas. Algunos estudios plantean realizar una prueba rápida para determinar la anosmia mediante la percepción por inhalación con el uso de ácido acético incluso antes de otras valoraciones como hipertermia, tos y cefalea.

Aunque esta manifestación no se ha visto en todos los casos reportados de COVID-19, sería importante determinar adecuadamente la presencia de esta variable y su probable asociación con el pronóstico y el desarrollo posterior de manifestaciones neurológicas severas en los pacientes afectados.

A pesar de que la mayor parte de la evidencia actual sugiere que el daño directo o la acumulación de trombos en los alvéolos serían responsables de la dificultad y el fallo respiratorio, se debe considerar que ésta podría estar relacionada en parte con el daño causado por el virus en los centros respiratorios del encéfalo, esto debido a la diseminación de SARS-CoV-2 en el cerebro, específicamente al bulbo encefálico, ya que esta estructura contiene núcleos que regulan el ritmo respiratorio y las alteraciones en estos componentes conducen a un aumento o disminución del esfuerzo respiratorio. Sin embargo, aunque es una hipótesis plausible, es necesario considerar otros signos de disfunción cerebral, siendo otro motivo para continuar con estudios sobre la gravedad del daño que puede ocasionar COVID-19.

Como ya se mencionó, el sistema inmune y neuroendócrino, están integrados por una compleja red de hormonas y neuropéptidos los cuales mantienen la homeostasis del organismo. Dos de los principales componentes de esta red son el eje hipotálamo-pituitaria-adrenocortical (HPA) y el eje hipotálamo-pituitaria-gónada (HPG). Se sabe además que existe una relación directa entre el HPA y el sistema inmuno-endócrino, específicamente durante diversos procesos de inflamación, así como en distintas infecciones tanto agudas como crónicas, lo cual pone de manifiesto la complejidad de este tipo de redes fisiopatológicas.

La evidencia clínica sobre el compromiso neurológico en pacientes por COVID-19 pertenecen a Asia, Europa y América del Norte principalmente, lo que también muestra la necesidad de la documentación de los mismo en América del Sur con el fin de considerarlos, en muchos casos, como signos de alerta temprana, lo que puede motivar a elaborar estrategias de detección preliminar que eviten desenlaces fatales, sobre todo en un escenario de cuarentena o restricción social, donde pueden ser desestimadas por las ya conocidas manifestaciones respiratorias. En este sentido, diversos especialistas han mostrado su preocupación debido a que durante esta pandemia han disminuido las consultas por infarto de miocardio y ACV, sin embargo, las muertes por las mismas causas han incrementado considerablemente. Prueba de ello es que en la ciudad de Nueva York aumentaron en un 800%.

CONCLUSIONES FINALES

La creciente evidencia de las manifestaciones neurológicas demuestra que la infección por SARS-CoV-2 no se encuentra limitada únicamente al sistema respiratorio y que el virus tiene la capacidad de migrar al tejido nervioso y producir daño. Sin embargo, la extensión y complicaciones de la misma no están del todo claras, por ello es necesario continuar con la documentación y reporte de estas complicaciones neurológicas que puedan presentarse en pacientes con COVID-19. Así mismo ante el incremento de muertes reportadas de forma súbita y en algunas por daño neurológico, el quedarse en aislamiento obligatorio sin determinar la presencia o gravedad de este tipo de manifestaciones, representaría un riesgo que puede empeorar el pronóstico del paciente, lo cual se traducirá en altas chances de muerte o discapacidad.

Otros aspectos biopsicológicos implican al hipotálamo y el sistema límbico como mediadores del comportamiento social, tales como el comportamiento de agresividad, el comportamiento reproductivo y el comportamiento parental. Las enfermedades infectivas agudas, son producidas por un agente causal, (virus, bacterias, hongos, etc.), tanto en animales como en humanos y están típicamente acompañados por un grupo de síntomas como son, fiebre, un incremento en la necesidad de dormir, hiperalgesia, anorexia, pérdida de interés en actividades de costumbre, disminución de la interacción social y cuidado corporal, depresión y deficiencias para concentrarse.

En el caso de Covid 19 pueden explotar mecanismos que modulan diversos comportamientos sociales para incrementar la probabilidad de transmisión. El virus puede modificar la expresión del comportamiento social, infectando células, (ejemplo neuronas, células endoteliales, células de la glía), e induciendo apoptosis dentro del SNC, causando respuesta inflamatoria inmune en este y alterando las señales químicas que determinan la expresión del comportamiento. En este sentido, el comportamiento social facilita las interacciones entre las mismas especies, y dichos comportamientos pueden incrementar la transmisión de parásitos de individuos infectados a individuos susceptibles. Por ejemplo, para incrementar la posibilidad de depredación, los patógenos pueden afectar el comportamiento social en los hospederos intermediarios.

Las evidencias experimentales muestran la importancia de las interacciones neuroinmunoendócrinas durante enfermedades parasitarias, y podrían dar nuevas alternativas en la comprensión de los mecanismos que los parásitos utilizan para su establecimiento, crecimiento y reproducción en un hospedero inmunocompetente. En términos prácticos, la complejidad de la relación huésped-parásito puede tener implicaciones en el control de la transmisión y el tratamiento de diversas infecciones. Estos factores fisiológicos, actores principales en el establecimiento de la red de interacciones neuroinmunoendócrinas huesped-parásito, deben ser tomados en cuenta debido a su preponderancia biológica y fisiopatológica, en el diseño de vacunas y nuevos, estrategias que pueden servir en el control de diversas enfermedades.

SEGUNDA ACTIVIDAD

1. Realice un mapa conceptual en el que indique cuales son las afecciones hasta ahora conocidas en el SNC por causa de Covid 19

2. Acorde a lo analizado en este capítulo y de acuerdo también a su propia experiencia cuales son los síntomas psicológicos que han experimentado las personas que padecieron la enfermedad?. Realice de igual manera un mapa conceptual y remita sus actividades a actividades@consejomexicanodeneurociencias.org

Es muy importante tomar en consideración que los plazos para la entrega de actividades, aparecerán a un costado del botón que permite el acceso a esta unidad situado en el menú de este diplomado.