FUNDAMENTOS DE PSICOFARMACOLOGÍA
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FUNDAMENTOS DE PSICOFARMACOLOGÍA
INTRODUCCIÓN
La farmacología se ha utilizado para comprender la base neuroquímica de la conducta y para desarrollar hipótesis relativas a los mecanismos psicopatológicos. Algunos ejemplos célebres son las hipótesis de la dopamina y el glutamato para la esquizofrenia, la hipótesis del agotamiento de la catecolamina para la depresión y los modelos dopaminérgicos del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), y el consumo de drogas y otras sustancias.
En relación con los efectos farmacológicos en los posibles mecanismos de las enfermedades, es importante observar que los efectos de los fármacos en los síntomas clínicos podrían reflejar mecanismos dispuestos con posterioridad a la fisiopatología principal, o incluso no relacionados con los mecanismos centrales de la enfermedad. Por analogía, los diuréticos pueden mejorar los síntomas de la insuficiencia cardíaca congestiva a la vez que aportan menos perspectiva directa sobre su fisiopatología esencial. No obstante la clara vinculación de los mecanismos celulares y sinápticos con los síntomas clínicos, la farmacología proporciona herramientas mecanicistas e información con inmensa utilidad clínica y científica.
Este capítulo comienza con una descripción de los principios básicos de la psicofarmacología: vías de administración de los fármacos y su destino dentro del organismo.
La segunda sección se ocupa de los lugares de acción, y la última está dedicada a neurotransmisores y neuromoduladores específicos y los efectos fisiológicos y conductuales de compuestos concretos que interactúan con ellos.
FARMACOCINÉTICA
Para ser eficaz, un fármaco debe llegar a sus lugares de acción. Así pues, las moléculas del fármaco tienen que entrar en el organismo y después incorporarse al torrente sanguíneo para que puedan ser transportadas al órgano (a veces, órganos) sobre el que actúan. Una vez allí, deben salir de la sangre y contactar con las moléculas con las que interaccionan.
Para casi todos los fármacos que nos interesan, esto significa que las moléculas tienen que llegar al sistema nervioso central (SNC). Algunos fármacos conductualmente activos ejercen sus efectos sobre el sistema nervioso periférico, pero esos nos importan ahora menos que aquellos que afectan a las células del SNC. Las moléculas del fármaco tienen que atravesar varias barreras para entrar en el organismo y alcanzar sus lugares de acción.
Algunas moléculas atraviesan esas barreras sencilla y rápidamente; otras tardan mucho tiempo. Y una vez que las moléculas del fármaco están dentro del organismo, empiezan a ser metabolizadas (degradadas por enzimas) o excretadas por la orina, o ambas. A su debido tiempo, las moléculas desaparecen o bien se transforman en fragmentos inactivos.
El proceso por el que los fármacos se absorben, distribuyen en el organismo, metabolizan y excretan se conoce como farmacocinética («movimiento de los fármacos»).
Farmacocinética
Proceso por el cual los fármacos son absorbidos, distribuidos por el organismo, metabolizados y excretados. inyección intravenosa (i.v.) Inyección de una sustancia directamente en una vena.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
En primer lugar, vamos a considerar las vías por las que pueden administrarse fármacos.
Para los animales de laboratorio, la vía más frecuente es la inyección. El fármaco se disuelve en un líquido (o, en algunos casos, se suspende en un líquido en forma de partículas minúsculas) y se inyecta con una aguja hipodérmica. La vía más rápida es la inyección intravenosa (i.v.), o inyección en una vena. El fármaco llega inmediatamente al torrente sanguíneo y alcanza el encéfalo en unos segundos. Las desventajas de la administración i.v. son el mayor cuidado y habilidad que requiere en comparación con casi todas las demás formas de inyección, y el hecho de que toda la dosis llega al torrente sanguíneo a la vez. Si un animal es especialmente sensible al fármaco, es posible que apenas haya tiempo para administrar otro fármaco que contrarreste sus efectos.
La inyección intraperitoneal (i.p.) es rápida, pero no tanto como la i.v. El fármaco se inyecta a través de la pared abdominal en la cavidad peritoneal, el espacio que rodea el estómago, intestino, hígado y otros órganos abdominales. La inyección i.p. es la vía más frecuente para administrar fármacos a pequeños animales de laboratorio. La inyección intramuscular (i.m.) se realiza directamente en un músculo grande, como los presentes en el brazo, muslo o nalgas. El fármaco se absorbe al torrente sanguíneo a través de los capilares del músculo. Si se desea una absorción muy lenta, el fármaco se mezcla con otro (como efedrina) que estrecha los vasos sanguíneos y demora el flujo sanguíneo del músculo.
También es posible inyectar un fármaco en el espacio situado debajo de la piel mediante la inyección subcutánea (s.c.). Esta solo es útil para administrar pequeñas cantidades de fármaco, porque sería dolorosa en grandes cantidades. Algunos fármacos liposolubles pueden disolverse en aceite vegetal y administrarse por vía subcutánea. En este caso, las moléculas del fármaco se liberarán lentamente del depósito oleoso a lo largo de varios días. Si se desea una absorción muy lenta y prolongada, es posible conformar el fármaco como esferas secas o colocarlo en una cápsula de silicona sellada, implantándolo bajo la piel.
La administración oral es la forma más frecuente de administrar medicinas a las personas. Por la dificultad que entraña hacer que los animales de laboratorio ingieran algo que no les sabe bien, los investigadores casi nunca usan esta vía. Algunas sustancias químicas no pue-den administrarse por vía oral, porque el ácido gástrico o las enzimas digestivas las destruirían, o bien no se absorben al torrente sanguíneo desde el tubo digestivo. Por ejemplo, la insulina (hormona peptídica) debe inyectarse.
La administración sublingual de algunos fármacos se consigue colocándolos debajo de la lengua. El fármaco se absorbe al torrente sanguíneo a través de los capilares de la membrana mucosa que reviste la boca. (Obviamente, este método solo funciona con las personas, que cooperan y dejan la medicina debajo de la lengua.) La nitroglicerina, fármaco que causa dilatación de los vasos sanguíneos, se administra por vía sublingual a las personas que sufren el dolor de la angina de pecho debida a obstrucciones de las arterias coronarias. Los fármacos también pueden administrarse por el extremo opuesto del tubo digestivo, en forma de supositorios.
La administración intrarrectal casi nunca se usa con los animales de experimentación. Por motivos obvios, sería complicada en los animales pequeños. Además, cuando están agitados, los animales pequeños, como las ratas, tienden a defecar, lo que significa que el fármaco no permanecería en su lugar el tiempo necesario para ser absorbido.
El uso más frecuente de los supositorios rectales es la administración de fármacos que podrían sentar mal al estómago en las personas.
Los pulmones constituyen otra vía de administración: inhalación. La nicotina, la base libre de cocaína y la marihuana suelen fumarse. Además, los fármacos usados para tratar trastornos pulmonares se inhalan con frecuencia en forma de vapor o nebulización, y muchos anestésicos generales son gases administrados por inhalación. El recorrido desde los pulmones al encéfalo es muy corto, y los fármacos así administrados ejercen sus efectos rápidamente.
Algunos fármacos se absorben directamente a través de la piel, de modo que pueden usarse por administración tópica. Las hormonas esteroideas, naturales o artificiales, se administran en ocasiones por esta vía, al igual que la nicotina (como tratamiento para facilitar que una persona deje de fumar). La membrana mucosa que reviste los conductos nasales también es una vía para la administración tópica.
Drogas de abuso habituales, como el clorhidrato de cocaína, suelen esnifarse, de modo que entran en contacto con la mucosa nasal. Esta vía lleva la sustancia al encéfalo muy rápido. (El nombre técnico y apenas usado de esta vía es insuflación. Y tenga en cuenta que esnifar no es lo mismo que inhalar, cuando se esnifa cocaína en polvo, acaba en la membrana mucosa de los conductos nasales, no en los pulmones.)
Por último, es posible administrar fármacos directamente en el encéfalo. La barrera hematoencefálica impide que algunas sustancias químicas salgan de los capilares y entren en el encéfalo. Algunos fármacos no atraviesan la barrera hematoencefálica. Si tienen que alcanzar el encéfalo, deben ser inyectados directamente en él o en el líquido cefalorraquídeo del sistema ventricular encefálico.
Para estudiar los efectos de un fármaco en una región específica del encéfalo (p. ej., determinado núcleo del hipotálamo), el investigador inyectará una cantidad muy pequeña del fármaco directamente en el encéfalo. Esta técnica se denomina administración intracerebral. Si se desea que el fármaco se distribuya extensamente por el encéfalo, el investigador sobrepasa la barrera hematoencefálica inyectando el fármaco en un ventrículo cerebral. Entonces, el fármaco se absorbe en el tejido encefálico, donde ejerce su acción. Esta vía, la administración intracerebroventricular (i.c.v.), apenas se usa en las personas, solo para administrar antibióticos directamente al encéfalo en ciertos tipos de infección.
La Figura 1 muestra el curso temporal de las concentraciones sanguíneas de una droga de abuso frecuente, la cocaína, con la inyección intravenosa, inhalación, administración oral y esnifado. Las cantidades administradas no eran idénticas, pero el gráfico ilustra la veloci-dad relativa con la que esta sustancia llega a la sangre (véase la Figura 1).
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FIGURA 1.
Cocaína en el plasma sanguíneo
El gráfico muestra la concentración de cocaína en el plasma sanguíneo tras ser administrada mediante inyección intravenosa, inhalación, vía oral y esnifada.
LLEGADA DE LOS FÁRMACOS AL ENCÉFALO
Como vimos, los fármacos solo ejercen efectos cuando alcanzan sus lugares de acción. En el caso de los compuestos que afectan a la conducta, la mayoría de estos lugares están en unas células determinadas del sistema nervioso central, sobre su superficie o en el interior. Las vías de administración solo varían en la tasa con la que el fármaco alcanza el plasma sanguíneo (parte líquida de la sangre). Pero ¿qué sucede después?
Todos los lugares de acción de los fármacos de interés para los psicofarmacólogos están fuera de los vasos sanguíneos. El factor más importante a la hora de determinar la tasa de llegada al lugar de acción encefálico de un fármaco del torrente sanguíneo es la solubilidad en lípidos. La barrera hematoencefálica solo es una barrera para moléculas hidrosolubles. Las moléculas liposolubles atraviesan las células que revisten los capilares del sistema nervioso central y se distribuyen rápidamente por todo el encéfalo. Por ejemplo, la diacetilmorfina (más conocida como heroína) es más liposoluble que la morfina.
Así pues, una inyección intravenosa de heroína produce efectos más rápidamente que una de morfina. Aunque las moléculas de las dos sustancias son igual de eficaces cuando alcanzan sus lugares de acción encefálicos, el hecho de que las moléculas de heroína lleguen más rápido significa que producen un «subidón» más intenso, y esto explica porqué los drogadictos prefieren la heroína a la morfina.
INACTIVACIÓN Y EXCRECIÓN
Los fármacos no se quedan en el organismo para siempre. Muchos son inactivados por enzimas y todos se excretan en último término, principalmente por el riñón. El hígado es muy importante en la inactivación enzimática de las sustancias, pero la sangre también contiene algunas enzimas inactivadoras. El encéfalo también tiene enzimas que degradan ciertos compuestos. En algunos casos, las enzimas transforman moléculas del fármaco en otras que no son activas biológicamente por sí mismas. En ocasiones, la molécula transformada es incluso más activa que la administrada. En esos casos, los efectos farmacológicos pueden durar mucho tiempo.
EFICACIA DE LOS FÁRMACOS
Los fármacos varían enormemente en cuanto a su eficacia. Los efectos de una pequeña dosis de un fármaco relativamente eficaz pueden igualarse o superar aquellos de un fármaco relativamente ineficaz en dosis mayores. La mejor manera de medir la eficacia de un fármaco es construir una curva dosis-respuesta. Para realizarla, varios sujetos reciben distintas dosis de un fármaco, definidas habitualmente como miligramos del fármaco por kilogramo de peso corporal, y se representan en una gráfica frente a los efectos farmacológicos. Como las moléculas de la mayoría de los fármacos se distribuyen por toda la sangre y después por el resto del organismo, un individuo más pesado (persona o animal de labora torio) requerirá mayor cantidad del fármaco para con seguir la misma concentración que la lograda por una dosis menor en otro sujeto más pequeño. Como se muestra en la Figura 2, las dosis progresivamente mayores de un fármaco causan efectos cada vez más grandes hasta alcanzar el punto del efecto máximo. A partir de este punto, el incremento de la dosis no modifica la magnitud del efecto (véase la Figura 2).
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FIGURA 2 Curva dosis-respuesta
Dosis progresivamente mayores del fármaco producen efectos cada vez más grandes hasta que se alcanza el efecto máximo. Después de este punto, el aumento de la dosis no produce ningún incremento en el efecto del fármaco. Sin embargo, sí aumenta el riesgo de efectos secundarios
adversos.
La mayoría de los fármacos tiene más de un efecto. Los opiáceos, como morfina y codeína, producen anal gesia (menor sensibilidad al dolor), pero también reducen la actividad de las neuronas del bulbo raquídeo que controlan la frecuencia cardíaca y la respiración. El médico que prescribe un opiáceo para aliviar el dolor del paciente dede administrar una dosis suficiente para conseguir analgesia, pero no tan elevada como para reducir la frecuencia cardíaca y la respiración, efectos que podrían ser mortales. La Figura 3 muestra dos curvas dosis-respuesta, una para el efecto analgésico de la morfina y la otra de su efecto reductor de la respiración. La diferencia entre estas curvas indica el margen de seguridad del fármaco. Obviamente, los fármacos más deseables tienen un gran margen de seguridad (véase la Figura 3).
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FIGURA 4.3 Curvas dosis-respuesta para la morfina
La curva dosis-respuesta de la izquierda muestra el efecto analgésico de la morfina, y la curva de la derecha ilustra uno de sus efectos secundarios adversos, la reducción de la respiración. El margen de seguridad de un fármaco queda reflejado por la diferencia entre la curva dosis- respuesta de sus efectos terapéuticos y la correspondiente a sus efectos secundarios adversos.
Una medida del margen de seguridad de un fármaco es su índice terapéutico. Para averiguar este parámetro, se administran dosis variables del fármaco a un grupo de animales de laboratorio, ratones por ejemplo. Se obtienen dos números: la dosis que produce los efectos deseados en el 50 % de los animales y la dosis que produce efectos tóxicos en el 50 % de los animales. El índice terapéutico es el cociente entre esas dos cifras. Por ejemplo, si la dosis tóxica es cinco veces mayor que la dosis eficaz, el índice terapéutico será 5. Cuanto más pequeño sea el índice terapéutico, más cuidadoso hay que ser a la hora de prescribir el fármaco. Los barbitúricos tienen índices terapéuticos relativamente bajos, de 2 o 3. Por el contrario, los ansiolíticos tipo diacepam poseen índices terapéuticos muy superiores a 100. En consecuencia, una sobredosis accidental de un barbitúricos tiene más probabilidades de ser letal que una sobre dosis similar de diacepam.
¿Por qué los fármacos tienen una eficacia variable?
Hay dos motivos. En primer lugar, fármacos distintos (aunque compartan efectos conductuales) pueden tener lugares de acción diferentes. Por ejemplo, tanto la morfina como el ácido acetilsalicílico poseen efectos analgésicos, pero la morfina suprime la actividad de neuronas de la médula espinal y el encéfalo que participan en la percepción del dolor, mientras que el ácido acetilsalicílico reduce la producción de una sustancia química implicada en la transmisión de información desde el tejido lesionado a las neuronas sensibles al dolor. Puesto que los fármacos actúan de modos muy dis tintos, una dosis determinada de morfina (expresada como miligramos por kilogramo de peso corporal) reduce mucho más el dolor que la misma dosis de ácido acetilsalicílico.
El segundo motivo por el que los fármacos varían en cuanto a su eficacia está relacionado con la afinidad de la sustancia por su lugar de acción. Como veremos más adelante, la mayoría de los fármacos de interés para el psicofarmacólogo ejercen sus efectos uniéndose a otras moléculas situadas en el sistema nervioso central: receptores pre o postsinápticos, moléculas transportadoras, o enzimas implicadas en la producción o inactivación de neurotransmisores. Los fármacos varían enormemente en lo que respecta a su afinidad por las moléculas a las que se unen, la facilidad con la que se unen las dos moléculas. Un fármaco con alta afinidad producirá efectos en una concentración relativamente baja, mientras que aquellos fármacos con afinidad baja deben administrarse en dosis mayores. Así pues, incluso dos fármacos con lugares de acción idénticos pueden tener una eficacia muy distinta si su afinidad por los lugares de unión es diferente. Además, como la mayoría de los fármacos tiene múltiples efectos, es posible que un fármaco tenga alta afinidad por alguno de sus lugares de acción y baja afinidad por otros. El mejor fármaco es el que posee una afinidad elevada por los lugares de acción que producen efectos terapéuticos y una afinidad baja por aquellos lugares de acción que generan efectos secundarios tóxicos. Uno de los objetivos de la investigación que llevan a cabo las compañías farmacéuticas es encontrar sustancias químicas con este patrón de efectos.
EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN REPETIDA
la heroína produce euforia; su abstinencia causa disforia, un sentimiento de tristeza con ansiedad (euforia y disforia significan «fácil de soportar» y «duro de soportar», respectivamente). La heroína induce estreñimiento, mientras que su abstinencia produce náuseas y retortijones. La heroína causa relajación, y su abstinencia, agitación.
A menudo, cuando un fármaco se administra repetidamente, sus efectos no permanecen constantes. En la mayoría de los casos, los efectos disminuirán, fenómeno conocido como tolerancia. En otros casos, el fármaco es cada vez más eficaz, efecto denominado sensibilización.
Pasemos a considerar la tolerancia primero. Este fenómeno se observa en muchas drogas de abuso frecuentes. Por ejemplo, un consumidor habitual de heroína necesita cantidades cada vez mayores de la droga para que sea eficaz. Y una vez que la persona ha tomado heroína regularmente durante el tiempo necesario para desarrollar tolerancia, sufrirá síntomas de abstinencia si interrumpe bruscamente el consumo. Los síntomas de abstinencia consisten básicamente en lo contrario de los efectos de la sustancia. Por ejemplo, la heroína produce euforia; su abstinencia causa disforia, un sentimiento de tristeza con ansiedad (euforia y disforia significan «fácil de soportar» y «duro de sopor tar», respectivamente). La heroína induce estreñimiento, mientras que su abstinencia produce náuseas y retortijones. La heroína causa relajación, y su abstinen cia, agitación.
Los síntomas de abstinencia están causados por el mismo mecanismo responsable de la tolerancia. La tolerancia es el resultado del intento del organismo de com pensar los efectos del fármaco. Es decir, la mayoría de los sistemas del organismo, incluidos los controlados por el encéfalo, están regulados de tal manera que permanezcan en un valor óptimo. Cuando los efectos de un compuesto alteran estos sistemas durante un tiempo prolongado, los mecanismos compensadores empiezan a producir la reacción contraria, compensando, al menos parcialmente, la desviación respecto a ese valor óptimo. Estos mecanismos explican el hecho de que deba tomarse una cantidad cada vez mayor de la sustan cia para lograr un nivel de efectos determinado. Cuando la persona deja de consumirla, los mecanismos compensadores se hacen sentir, al no estar contrarrestados por la acción de la sustancia.
La investigación indica que hay varios tipos de mecanismos compensadores. Como veremos, muchos fárma cos que afectan al encéfalo ejercen su acción uniéndose a receptores y activándolos. El primer mecanismo compensador consiste en reducir la eficacia de esa unión. Los receptores se hacen menos sensibles al fármaco (es decir, disminuye su afinidad por él), o bien disminuye el número de receptores. El segundo mecanismo compensador implica al proceso que acopla los receptores con canales iónicos de la membrana o con la producción de segundos mensajeros. Tras la estimulación repetida de los receptores, uno o más pasos del proceso de acoplamiento se hacen menos eficaces (por supuesto que pueden producirse ambos fenómenos).
Como vimos, muchos fármacos tienen varios sitios de acción distintos, produciendo así efectos diferentes. Esto significa que parte de los efectos de un fármaco pueden presentar tolerancia, pero otros no. Por ejemplo, los barbitúricos causan sedación y también reducen la actividad de las neuronas que controlan la respiración. Los efectos sedantes muestran tolerancia, pero la reducción respiratoria no. Esto se traduce en que, si se toman dosis cada vez mayores de un barbitúrico para conseguir el mismo nivel de sedación, la persona comienza a correr el riesgo de ingerir una dosis peligrosa del fármaco.
La sensibilización es, sin duda, exactamente lo contrario de la tolerancia: dosis repetidas de un fármaco producen efectos cada vez mayores. Como los mecanismos compensadores tienden a corregir las desviaciones de los valores óptimos de los procesos fisiológicos, la sensibilización es menos frecuente que la tolerancia. Y algunos de los efectos de un fármaco pueden presentar sensibilización, mientras que otros muestran tolerancia. Por ejemplo, las inyecciones repetidas de cocaína tienen cada vez más probabilidad de causar trastornos del movimiento y convulsiones, mientras que el efecto eufórico de la droga no muestra sensibilización, e incluso podría estar sujeto a tolerancia.
EFECTO PLACEBO
Un placebo es una sustancia inocua sin efectos fisiológicos específicos. El término proviene del latín, placeré, «agradar». En ocasiones, los médicos administran placebos a pacientes ansiosos para aplacarlos (podrá observar que la palabra aplacar tiene la misma raíz).Pero, aunque los placebos carecen de efectos fisiológicos específicos, es incorrecto asegurar que no tienen efectos. Si una persona cree que el placebo posee un efecto fisiológico, es posible que su administración produzca realmente ese efecto.
Cuando los investigadores quieren estudiar los efec tos conductuales de los fármacos en las personas, tienen que emplear grupos control cuyos miembros reciban placebos, o no será posible asegurar que los efectos conductuales observados fueron causados por efectos específicos del fármaco. Los estudios con animales de laboratorio también deben usar placebos, aunque no tenemos que preocuparnos sobre lo que «piensen» los animales acerca del fármaco que les administramos.
Consideremos lo que hay que hacer para administrar un fármaco a una rata mediante inyección intraperitoneal.
Llegamos a la jaula donde está el animal, lo sujetamos de tal modo que quede expuesto el abdomen y la cabeza posicionada de forma que no pueda mordernos, insertamos una aguja hipodérmica en la pared abdominal, presionamos el émbolo de la jeringa y volvemos a dejar el animal en su jaula, asegurándonos de hacerlo rápidamente para que no pueda girarse y mordernos. Aunque la sustancia inyectada sea inocua, la experiencia de recibir una inyección activa el sistema autónomo del animal, causa la secreción de las hormonas del estrés y tiene otros efectos fisiológicos. Si deseamos conocer cuáles son los efectos conductuales de un fármaco, tendremos que comparar los animales tratados con otros animales que reciban un placebo, administrado exactamente del mismo modo que el fármaco. (Por cierto, un investigador habilidoso y experimentado es capaz de sujetar a la rata con tanta suavidad que el animal apenas muestra una pequeña reacción a la inyección hipodérmica.)
Placebo
Sustancia inerte administrada a un organismo en lugar de un compuesto fisiológicamente activo; se usa experimentalmente para controlar los efectos de la propia administración de un fármaco.
RESUMEN INTERMEDIO
La psicofarmacología es el estudio de los efectos de los compuestos (fármacos, drogas, y venenos) sobre el sistema nervioso y la conducta. Los compuestos se definen en este contexto como sustancias químicas exógenas innecesarias para el funcionamiento celular normal que alteran significativamente las funciones de determinadas células del organismo cuando se administran en dosis relativamente bajas. Los compuestos tienen efectos, fisiológicos y conductuales, y lugares de acción, moléculas situadas en alguna región del organismo con las que interaccionan para producir esos efectos.
La farmacocinética es el destino de un compuesto cuando se absorbe en el organismo, circula por todo él y alcanza sus lugares de acción. Los compuestos pueden administrarse por inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea; también por vía oral, sublingual, intrarrectal, inhalación y administración tópica (sobre la piel o membranas mucosas); y, en ocasiones, por inyección ¡ntracerebral o intracerebroventricular. Los compuestos liposolubles atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, mientras que otros la atraviesan lentamente o son incapaces de hacerlo.
El curso temporal de las distintas vías de administración es diferente. En último término, los compuestos desaparecen del organismo. Algunos son desactivados por enzimas, especialmente en el hígado, y otros son simplementeexcretados.
La curva dosis-respuesta representa la eficacia de un fármaco; relaciona la cantidad administrada (habitualmente en miligramos por kilogramo de peso corporal del individuo) con el efecto resultante. La mayoría de los fármacos tiene más de un lugar de acción y, por tanto, más de un efecto. La seguridad de un fármaco se mide por la diferencia entre la dosis que produce los efectos deseables y aquella que provoca efectos secundarios tóxicos. Los fármacos tienen una eficacia variable por lascaracterísticas de sus lugares de acción y la afinidad de las moléculas del fármaco por esos lugares.
La administración repetida de una sustancia causa en ocasiones tolerancia, que a menudo resulta en síntomas de abstinencia, o sensibilización. La tolerancia puede deberse a una menor afinidad del compuesto por sus receptores, reducción del número de receptores o disminución del acoplamiento de los receptores con los pasos bioquímicos que controlan. Algunos de los efectos de una sustancia presentan tolerancia, y otros no, o incluso muestran sensibilización.
PRIMERA ACTIVIDAD:
1.- Elija un compuesto con cuyos efectos esté familiarizado e indique dónde podrían estar los lugares de acción de ese compuesto en el organismo.
2. Algunas sustancias pueden dañar al hígado si se toman en dosis grandes durante un periodo de tiempo prolongado. ¿Qué aspecto de la farmacocinética de esos compuestos causaría el daño hepático?
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LUGARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
A lo largo de la historia de nuestra especie, las personas han descubierto que las plantas, y algunos animales, producen sustancias químicas que actúan sobre el sistema nervioso. (Por supuesto, las personas que descubrieron esas sustancias no sabían nada de neuronas o sinapsis.) Algunas de estas sustancias químicas se han utilizado por sus efectos placenteros; otras, para tratar enfermedades, reducir el dolor o envenenar a otros animales (o enemigos) .
Hace menos tiempo, los científicos han aprendido cómo fabricar fármacos completamente artificiales, algunos de ellos con potencias muy superiores a las correspondientes a las sustancias naturales. Los usos tradicionales de los fármacos siguen estando presentes, pero, además, pueden emplearse en laboratorios de investigación para estudiar las operaciones del sistema nervioso. La mayoría de los fármacos que afectan a la conducta ejercen este efecto influyendo sobre la transmisión sináptica. Los fármacos que afectan a la transmisión sináptica se clasifican en dos grandes categorías. Los que bloquean o inhiben los efectos postsinápticos se denominan antagonistas. Aquellos que los facilitan se llaman agonistas. (La palabra griega agón significa «competición». Así pues, un agonista es el que participa en una competición.)
En este apartado del material de estudio, describiremos los efectos básicos de los compuestos sobre la actividad sináptica. Recuerde lo leído y estudiado con anterioridad en la tercera unidad cuando se habló de la neurona, el impulso nervioso y los procesos sinápticos
Los neurotransmisores son sintetizados y se almacenan en vesículas sinápticas. Las vesículas se desplazan a la membrana presináptica, donde atracan. Cuando se activa un axón, se abren canales de calcio dependientes del voltaje en la membrana presináptica, permitiendo la entrada de iones calcio. Los iones calcio interaccionan con las proteínas de atraque y ponen en marcha la libe ración de neurotransmisores a la hendidura sináptica. Las moléculas del neurotransmisor se unen a receptores postsinápticos, provocando la apertura de determinados canales iónicos, lo que genera potenciales postsinápticos excitadores o inhibidores. Los efectos del neurotransmisor son relativamente breves por su recaptación mediante moléculas transportadoras a la membrana presináptica o por su destrucción enzimática. Además, la estimulación de autorreceptores presinápticos en las terminales nerviosas regula la síntesis y liberación del neurotransmisor. La descripción de los efectos farmacológicos en esta sección seguirá esta misma secuencia básica.
Todos los efectos que se van a describir están resumidos en la Figura 4, y otras figuras muestran detalles adicionales. Debemos advertirle de que algunos efectos son complejos, de modo que el siguiente material exige ser leído con atención.
Antagonista: Compuesto que se opone o inhibe los efectos de un neurotransmisor determinado sobre la célula postslnáptica.
Agonista: Compuesto que facilita los efectos de un neurotransmisor determinado sobre la célula postsináptica.
EFECTOS SOBRE LA PRODUCCIÓN DE NEUROTRANSMISORES
El primer paso es la síntesis del neurotransmisor a partir de sus precursores. En ocasiones, la tasa de síntesis y liberación de un neurotransmisor aumenta cuando se admi nistra un precursor; en esos casos, el propio precursor funciona como agonista (véase el paso 1 en la Figura 4).
Los pasos de la síntesis de neurotransmisores son controlados por enzimas. Por tanto, si un fármaco inactiva una de esas enzimas, impedirá que se produzca el neurotransmisor. Esos fármacos son antagonistas (véase el paso 2 en la Figura 4).
EFECTOS SOBRE EL ALMACENAMIENTO Y LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
Los neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas, que son transportadas a la membrana presináptica, donde se liberan las sustancias. El almacenamiento de neurotransmisores en vesículas lo realiza el mismo tipo de moléculas transportadoras responsables de la recaptación de un neurotransmisor a la terminal nerviosa. Las moléculas transportadoras están situadas en la membrana de las vesículas sinápticas, y su acción consiste en bombear moléculas del neurotransmisor a través de la membrana, llenando las vesículas. Algunas de las moléculas transportadoras que llenan las vesículas sinápticas son susceptibles de ser bloqueadas por fármacos. Las moléculas del fármaco se unen a un lugar concreto del transportador y lo inactivan. Como las vesículas sinápticas se quedan vacías, no se libera nada cuando las vesículas se rompen finalmente en la membrana presináptica. El fármaco funciona como antagonista (véase el paso 3 en la Figura 4).
Algunos compuestos actúan como antagonistas, impidiendo la liberación de neurotransmisores de la terminal nerviosa. Lo consiguen desactivando las proteínas que hacen que las vesículas sinápticas atracadas se fusionen con la membrana presináptica y expulsen su contenido a la hendidura sináptica. Otros fármacos ejercen el efecto contrario: son agonistas, al unirse a estas proteínas y desencadenar directamente la liberación del neurotransmisor (véanse los pasos 4 y 5 en laFigura 4).
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Resumen de las distintas vías a través de las cuales los fármacos pueden afectar la transmisión sináptica (AGO = agonista; ANT = antagonista; NT = neurotransmisor). Los fármacos que actúan como agonistas se resaltan en azul; los fármacos que actúan como antagonistas se destacan en rojo.
EFECTOS SOBRE LOS RECEPTORES
El lugar de acción más importante, y más complejo, de los fármacos activos en el sistema nervioso son los receptores, tanto presinápticos como postsinápticos. Consideremos primero los receptores postsinápticos. (Aquí es donde se debe empezar a leer atentamente). Una vez que un neurotransmisor se libera, éste debe estimular a los receptores postsinápticos. Algunos fármacos se unen a los receptores del mismo modo en que lo hace el neurotransmisor. Una vez que el fármaco se ha unido con el receptor, éste podrá actuar como un agonista o un antagonista.
Un fármaco que mimetiza las acciones de un neurotransmisor actúa como un agonista directo. Las moléculas del fármaco se unen al mismo lugar al que habitualmente el neurotransmisor se liga. Esta unión origina la apertura de aquellos canales iónicos controlados por el receptor, de la misma manera que lo hace el neurotransmisor. Los iones que atraviesan dichos canales producirán potenciales postsinápticos (véase el paso 6 en la figura 4).
Los fármacos que se unen a los receptores postsinápticos pueden también actuar como antagonistas. Las moléculas de dichos fármacos se unen a los receptores, pero no abren el canal iónico. Al ocupar el lugar de unión al receptor del neurotransmisor evitan que éste abra el canal iónico. Estos fármacos se denominanbloqueantes de receptores o antagonistas directos (véase el paso 7 en la figura 4).
Algunos receptores tienen múltiples lugares de unión, a los que pueden acoplarse distintos ligandos. Las moléculas del neurotransmisor se unen a un lugar, y otras sus tancias (como neuromoduladores y varios fármacos) se unen a los otros. La unión de una molécula en uno de estos lugares alternativos se conoce como unión no competitiva, porque la molécula no compite con las moléculas del neurotransmisor por el mismo lugar de unión. Si un fármaco se une a uno de estos lugares alternativos e impide la apertura del canal iónico, el fármaco se califica de antagonista indirecto. El efecto final de un antagonista indirecto es similar al del antagonista directo, pero su sitio de acción es distinto. Si un fármaco se une a uno de los lugares alternativos y facilita la apertura del canal iónico, se le denomina agonista indirecto (véase la Figura 5).
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Figura 5. Acciones de los compuestos en los lugares de unión
(a) Unión competitiva: los agonistas y antagonistas directos actúan directamente sobre el lugar de unión del neurotransmisor.
(b) Unión no competitiva: los agonistas y antagonistas indirectos actúan en un lugar de unión alternativo y modifican los efectos del neurotransmisor sobre la apertura del canal iónico.
Las membranas presinápticas de algunas neuronas contienen autorreceptores que regulan la cantidad de neurotransmisor liberada. Puesto que la estimulación de estos receptores provoca que se libere menos neurotransmisor, aquellos fármacos que activan selectivamente los receptores pre sinápticos actúan como antagonistas. Los fármacos que bloquean los autorreceptores presinápticos tienen el efecto contrario: aumentan la liberación del neurotransmisor, funcionando como agonistas (véanse los pasos 8 y 9 de la Figura 4).
Algunas terminales nerviosas forman sinapsis axoaxónicas, sinapsis de una terminal nerviosa con otra. La activación de la primera terminal causa inhibición o facilitación presináptica de la segunda. La segunda terminal nerviosa contiene heterorreceptores presinápticos, sensibles al neurotransmisor liberado por la primera terminal (auto significa «mismo»; heteraquiere decir «otro»). Los heterorreceptores presinápticos que producen inhibición presináptica lo hacen inhibiendo la liberación del neurotransmisor. Y a la inversa, los heterorreceptores presinápticos responsables de la facilitación presináptica facilitan la liberación del neurotransmisor. De modo que los fármacos son capaces de bloquear o fomentar la in hibición o facilitación presináptica, dependiendo de si bloquean o activan los heterorreceptores presinápticos (véase la Figura 6).
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Agonista directo: Compuesto que se une a un receptor y lo activa.
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Bloqueante de receptores: Sustancia que se une a un receptor, pero no lo activa; impide que el ligando natural se una al receptor.
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Antagonista directo: Sinónimo de bloqueante de receptores.
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Unión no competitiva: Unión de un compuesto a un lugar del receptor; no interfiere con el lugar de unión del ligando principal.
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Antagonista indirecto: Compuesto que se une a un lugar de unión del receptor e interfiere con la acción de dicho receptor; no interfiere con el lugar de unión del ligando principal. Agonista indirecto Compuesto que se une a un lugar de unión del receptor y facilita la acción del mismo; no interfiere con el lugar de unión del ligando principal.
Figura 6 Heterorreceptores presinápticos
La facilitación presináptica está causada por la activación de receptores que facilitan la apertura de canales de calcio cercanos a la zona activa de la terminal nerviosa postsináptica, lo que promueve la liberación del neurotransmisor. La inhibición presináptica se debe a la activación de receptores que inhiben la apertura de esos canales de calcio.
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Figura 7. Autorreceptores dendríticos
Las dendritas de algunas neuronas liberan cierta cantidad de neurotransmisor cuando la célula está activa. La activación de los autorreceptores dendríticos por el neurotransmisor (o por un compuesto que se una a esos receptores) hiperpolariza la membrana, reduciendo la tasa de activación de la neurona. El bloqueo de los autorreceptores dendríticos por un compuesto impide este efecto.
Por último, habrá que recordar que los autorreceptores están situados en la membrana de las dendritas de algunas neuronas. Cuando esas neuronas se activan, sus dendritas, así como sus terminales nerviosas, liberan el neurotransmisor. El neurotransmisor liberado por las dendritas estimula autorreceptores situados en esas mismas dendritas, que reducen la activación neuronal, produciendo hiperpolarizaciones. Este mecanismo ejerce un efecto regulador, previniendo que estas neuronas se activen demasiado. Así pues, los fármacos que se unen y activan autorreceptores dendríticos funcionarán como antagonistas. Aquellos que se unen y bloquean autorreceptores dendríticos servirán de agonistas, porque impedirán las hiperpolarizaciones inhibidoras (véase la Figura 7).
Como sin duda habrá observado, los efectos de un compuesto determinado que se una a un tipo concreto de receptor pueden ser muy complejos. Los efectos dependen de la localización del receptor, de sus efectos normales y de si el compuesto activa el receptor o bloquea sus acciones.
EFECTOS SOBRE LA RECAPTACIÓN O DESTRUCCIÓN DE NEUROTRANSMISORES
El paso siguiente a la estimulación del receptor postsináptico es la finalización del potencial postsináptico. Dos procesos son los encargados de esta misión: las moléculas del neurotransmisor vuelven a la terminal nerviosa mediante el proceso de recaptación, o bien son destruidas por una enzima. Los fármacos pueden interferir con ambos procesos. En el primer caso, las moléculas del fármaco se unen a las moléculas transportadoras responsables de la recaptación y las inactivan, bloqueando así la recaptación. En el segundo, las moléculas del fármaco se unen a la enzima que habitualmente destruye el neurotransmisor e impide su funcionamiento. El ejemplo más importante de esas enzimas es la acetilcolinesterasa, que degrada la acetilcolina. Como ambos tipos de fármacos prolongan la presencia de las moléculas del neurotransmisor en la hendidura sinóptica (y, por tanto, en un lugar donde esas moléculas pueden estimular receptores postsinápticos), funcionan como agonistas (véanse los pasos 10 y 11 de la Figura 4).
RESUMEN INTERMEDIO
El proceso de la transmisión sináptica supone la síntesis del neurotransmisor, su almacenaje en vesículas sinápticas, liberación a la hendidura sináptica, interacción con receptores postsinápticos, y la consiguiente apertura de canales iónicos en la membrana postsináptica. A continuación, se pone fin a los efectos del neurotransmisor mediante su recaptación a la terminal nerviosa o por inactivación enzimàtica.
Con cada uno de los pasos necesarios para la transmisión sináptica pueden interferir compuestos que actúan como antagonistas, y unos pocos pasos son estimulados por sustancias que sirven de agonistas. Así pues, los compuestos pueden aumentar la cantidad de precursor disponible, bloquear una enzima de la biosíntesis, impedir el almacenamiento del neurotransmisor en vesículas sinápticas, estimular o bloquear la liberación del neurotransmisor, estimular o bloquear receptores pre o postsinápticos, retrasar la recaptación o inactivar enzimas que degradan el neurotransmisor. Un compuesto que active receptores postsinápticos actúa como agonista, mientras que otro que active autorreceptores presinápticos o dendríticos funciona como antagonista. Una sustancia que bloquee receptores postsinápticos sirve de antagonista, pero otra que bloquee autorreceptores actúa como agonista. Un compuesto que active o bloquee heterorreceptores presinápticos funciona como agonista o antagonista, dependiendo de si los heterorreceptores causan facilitación o inhibición presináptica.
SEGUNDA ACTIVIDAD:
Explique cómo un compuesto que bloquea receptores puede actuar como agonista.
Comparta sus comentarios en el siguiente recuadro:
NEUROTRANSMISORES Y NEUROMODULADORES
Los neurotransmisores tienen dos efectos globales sobre las membranas presinápticas (despolarización [PPSE] o inhibición [PPSI]), cabe esperar que existan dos tipos de neurotransmisores, excitadores e inhibidores. Más bien, hay muchos tipos diferentes, al menos varias docenas. En el encéfalo, la mayor parte de la comunicación sináptica se efectúa mediante dos neurotransmisores, uno con efectos excitadores (glutamato), y el otro con efectos inhibidores (GABA). (Otro neurotransmisor inhibidor, la glicina, se encuentra en la médula espinal y porción inferior del tronco del encéfalo.) La mayor parte de la actividad de los circuitos neuronales locales supone un equilibrio entre los efectos excitadores e inhibidores de estas sustancias, responsables de casi toda la información transmitida de un lugar a otro del encéfalo. De hecho, probablemente no haya ninguna neurona encefálica que carezca de aferencias excitadoras recibidas de terminales nerviosas secretoras de glutamato y de aferencias inhibidoras de neuronas que liberan GABA o glicina. Y con la excepción de las neuronas que detectan estímulos dolorosos, todos los órganos sensitivos transmiten información al encéfalo a través de axones cuyas terminales liberan glutamato (las neuronas detectoras del dolor secretan un péptido).
¿Qué hacen todos los demás neurotransmisores?
Por lo general, ejercen efectos moduladores en vez de transmisores de información. Es decir, la liberación de neurotransmisores distintos de GABA o glutamato tiende a activar o inhibir circuitos completos de neuronas que participan en determinadas funciones encefálicas. Por ejemplo, la secreción de acetilcolina activa la corteza cerebral y facilita el aprendizaje, pero la información aprendida y recordada se transmite mediante neuronas que secretan glutamato y GABA. La secreción de noradrenalina aumenta la vigilancia y propicia la disposición a la acción cuando se detecta una señal. La secreción de histamina fomenta la vigilia. La secreción de serotonina su prime algunos tipos de conductas típicas de la especie y reduce la probabilidad de que el animal actúe impulsivamente. La secreción de dopamina en ciertas regiones en cefálicas activa habitualmente movimientos voluntarios, sin especificar cuáles se producirán. En otras regiones, la secreción de dopamina refuerza conductas presentes y aumenta la probabilidad de que aparezcan posteriormente. Como ciertos compuestos afectan selectivamente a las neuronas que secretan determinados neurotransmisores, pueden ejercer efectos específicos sobre la conducta.
Esta sección presenta los neurotransmisores más importantes, analiza parte de sus funciones conductuales y describe los fármacos que interaccionan con ellos. Como vimos en la sección anterior del capítulo, los fármacos tienen muchos lugares de acción distintos. Su capacidad de procesamiento de la información (y quizás su cordura) se beneficiarán, afortunadamente, del hecho de que no todos los tipos de fármacos afectan a todos los tipos de neuronas. Como comprobará, este hecho aún nos deja con un número notable de fárma cos que mencionar. Obviamente, algunos son más importantes que otros. Aquellos cuyos efectos se describen en detalle son más importantes que los que se limita a nombrar únicamente.
ACETILCOLINA
La acetilcolina es el neurotransmisor principal secretado por los axones eferentes del sistema nervioso periférico. Todo el movimiento muscular lo realiza la liberación de acetilcolina, y este neurotransmisor también está presente en los ganglios del sistema nervioso autónomo y los órganos diana de la rama parasimpática del SNA. Como la ACh se encuentra fuera del sistema nervioso central en lugares sencillos de estudiar, este neurotransmisor fue el primero descubierto y ha recibido mucha atención por parte de los neurocientíficos.
Vayamos con la terminología: estas sinapsis se califican de colinérgicas. En griego, ergon significa «trabajo».
Así pues, las sinapsis dopaminérgicas liberan dopamina, las serotoninérgicas liberan serotonina, etc.
Los axones y las terminales nerviosas de las neuronas colinérgicas están ampliamente distribuidos por todo el encéfalo. Los neurocientíficos han prestado la máxima atención a tres sistemas: aquellos que se originan en la protuberancia dorsolateral, el prosencéfalo basal y el septo medial. Los efectos de la liberación de ACh
en el
encéfalo suelen ser facilitadores. Las neuronas colinérgicas situadas en la protuberancia dorsolateral participan en el sueño REM (la fase en la que se sueña). Las localizadas en el prosencéfalo basal activan la corteza cerebral y facilitan el aprendizaje, especialmente el aprendizaje perceptivo. Y aquellas presentes en el septo medial controlan los ritmos eléctricos del hipocampo y modulan sus funciones, que incluyen la formación de tipos específicos de memoria.
La Figura 8 muestra una representación esquemática de un corte sagital medio del encéfalo de rata. En ella están indicados los lugares más importantes de los cuerpos celulares colinérgicos y las regiones donde se proyectan las ramas de sus axones. La figura presenta un encéfalo de rata, porque la mayor parte de los estudios topográficos neuroanatómicos se ha realizado con ratas. Presumiblemente, la localización y las proyecciones de las neuronas colinérgicas en el encéfalo humano se parecen a las presentes en el encéfalo de rata, pero aún no podemos asegurarlo.
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Figura 8. Vías colinérgicas en el encéfalo de rata
Esta figura esquemática representa las localizaciones de los grupos más importantes de neuronas colinérgicas y la distribución de sus axones y terminales nerviosas.
La acetilcolina tiene dos componentes: colina, sustancia derivada de la degradación de los lípidos, y acetato, el anión presente en el vinagre, también llamado ácido acético. El acetato no puede unirse directamente a la colina, sino que se transfiere a partir de una molécula de acetil-CoA. La CoA (coenzima A) es una molécula compleja, consistente en una porción del ácido pantoténico (una vitamina del grupo B). La CoA se produce en las mitocondrias y participa en muchas reacciones del organismo. Acetil-CoA consiste simplemente en CoA con un ión ace tato unido. La ACh se genera en la siguiente reacción: en presencia de la enzima colina-acetiltransferasa (ChAT), el ión acetato se transfiere de la molécula de acetil-CoA a la molécula de colina, dando lugar a una molécula de ACh y otra de CoA normal (véase la Figura 9).
Una analogía sencilla ilustra la función de las coenzimas en las reacciones químicas. Consideremos el acetato un perrito caliente, y la colina, el panecillo. La tarea de la persona (enzima) encargada del puesto de perritos es poner la salchicha dentro del panecillo (producir acetilcolina). Para hacerlo, el vendedor necesita un tenedor (coenzima) con el que sacar la salchicha del agua caliente. El vendedor pincha la salchicha con el tenedor (une el acetato a la CoA) y transfiere el perrito del tenedor al panecillo.
Dos sustancias, la toxina botulínica y el veneno de la araña viuda negra, afectan a la liberación de acetilcolina. La toxina botulínica la produce Clostridium botulinum, una bacteria que crece en comida envasada incorrectamente. Esta sustancia impide la liberación de ACh (paso 5 de la Figura 4). Como vimos en el caso inicial del capítulo, la toxina botulínica es un veneno extremadamente potente, porque la parálisis que induce da lugar a asfixia. Por el contrario, el veneno de la araña viuda negra tiene el efecto contrario: estimula la libera ción de ACh (paso 4 de la Figura 4). Aunque este veneno también puede ser mortal, resulta mucho menos tóxico que la toxina botulínica. De hecho, la mayoría de los adultos sanos tendría que ser mordido varias veces, pero lactantes y ancianos frágiles son más vulnerables.
Es posible que se esté preguntando por qué la visión doble fue el primer síntoma de botulismo en el caso inicial. La respuesta es que el exquisito equilibrio entre los músculos que mueven los ojos se ve alterado por cual quier interferencia con la transmisión colinèrgica. Sin duda, conocerá que está de moda el tratamiento con Botox. Se inyecta una solución muy diluida (¡obviamente!) de toxina botulínica en los músculos faciales de la persona para detener las contracciones musculares causantes de las arrugas en la piel.
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Figura 9. Biosíntesis de la acetilcolina
Una vez liberada por la terminal nerviosa, la ACh es inactivada por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), presente en la membrana postsináptica (véase la Figura 10).
Las sustancias que inactivan la AChE (paso 11 de la Fi gura 4) se emplean con varios fines. Algunas sirven de insecticidas. Estos productos matan fácilmente a los insectos, pero no a las personas y otros mamíferos, porque nuestra sangre contiene enzimas que los destruyen (los insectos carecen de esa enzima). Otros inhibidores de la AChE tienen un uso médico. Por ejemplo, un trastorno hereditario llamado miastenia grave está causado por un ataque del sistema inmunitario a los receptores de acetilcolina situados en músculos esqueléticos. La persona se siente cada vez más débil, a medida que los músculos responden menos al neurotransmisor. Si se le administra un inhibidor de la AChE, neostigmina, por ejemplo, la persona recuperará parte de su fuerza, porque la acetilcolina liberada tiene un efecto más prolongado sobre los receptores presentes (la neostigmina no atraviesa la barrera hematoencefálica, de modo que no afecta a la AChE del sistema nervioso central).
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Figura 10. Degradación de la acetilcolina (ACh) por la acetilcolinesterasa (AChE)
Hay dos tipos de receptores de ACh, uno ionotrópico y otro metabotrópico. Estos receptores se identificaron al descubrir los investigadores que les afectaban sustancias distintas (paso 6 de la Figura 4). El receptor ionotrópico de ACh es estimulado por la nicotina, droga presente en las hojas de tabaco (el nombre en latín de la planta es Nicotiniana tabacum). El receptor metabotró pico de ACh es estimulado por la muscarina, compuesto de la seta venenosa Amonita muscaria. En consecuencia, estos dos receptores de ACh se denominan receptores nicotínicos y receptores muscarínicos, respectivamente. Como las fibras musculares tienen que ser capaces de contraerse rápidamente, contienen los receptores nicotínicosionotrópicos, muy veloces.
Puesto que los receptores muscarínicos son metabotrópicos y, por tanto, controlan canales iónicos a través de la producción de segundos mensajeros, sus acciones son más lentas y prolongadas que las propias de los receptores nicotínicos. El sistema nervioso central contiene ambos tipos de receptores de ACh, pero predominan los muscarínicos. Hay algunos receptores nicotínicos en las sinapsis axoaxónicas del encéfalo, en las que producen facilitación presináptica. La activación de estos receptores es la responsable del efecto adictivo de la nicotina presente en el humo del tabaco.
Al igual que dos compuestos distintos estimulan los dos tipos de receptores de acetilcolina, dos fármacos diferentes los bloquean (paso 7 de la Figura 4). Ambos fármacos fueron descubiertos hace mucho tiempo en la naturaleza, y los dos siguen utilizándose en la medicina moderna. El primero, la atropina, bloquea los receptores muscarínicos. Su nombre deriva de Atropos, la parca de la mitología griega que cortaba el hilo de la vida (algo que consigue, sin duda, una dosis suficiente de atropina). La atropina es uno de los alcaloides de la belladona extraídos de la planta denominada Atropa belladona, y su nombre contiene una historia. Hace muchos años, las mujeres que querían mostrarse más atractivas a los ojos de los hombres se echaban gotas que contenían alcaloides de belladona en los ojos. De hecho, belladona significa en italiano «mujer guapa». ¿Por qué se usaba el fármaco con este fin? Una de las respuestas inconscientes que se produce cuando algo nos interesa es la dilatación de las pupilas. Al bloquear los efectos de la acetilcolina sobre la pupila, los alcaloides de la belladona, como la atropina, causan que las pupilas se dilaten. Este cambio provoca que la mujer parezca más interesada en un hombre cuando le mira y, por supuesto, este signo de presunto interés hace que él la considere más atractiva.
Otra sustancia, el curare, bloquea los receptores nicotínicos. Como estos receptores están en los músculos, el curare, igual que la toxina botulínica, produce parálisis. Sin embargo, los efectos del curare son mucho más rápidos. La sustancia se extrae de varias especies distintas de plantas presentes en Sudamérica, donde se descubrió hace mucho tiempo, y se usó para impregnar las puntas de flechas y dardos. A los pocos minutos de ser alcanzado por una de esas puntas, el animal cae, deja de respirar y muere. Hoy en día, el curare (y otros fárma cos con el mismo lugar de acción) se emplea para paralizar a los pacientes que van a someterse a operaciones quirúrgicas, de modo que sus músculos se relajen por completo y no se contraigan cuando sean seccionados por el bisturí. También hay que usar un anestésico, por que la persona que solo recibe curare permanecerá totalmente consciente y sensible al dolor, aunque esté paralizada. Y, por supuesto, se empleará la ventilación mecánica para hacer llegar el aire a los pulmones.
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Neostigmina Fármaco que inhibe la actividad de la acetilcolinesterasa.
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Receptor nicotinico Receptor colinèrgico ionotrópico estimulado por la nicotina y bloqueado por el curare.
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Receptor muscarínico Receptor colinèrgico metabotrópico estimulado por la muscarina y bloqueado por la atropina.
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Atropina Fármaco que bloquea los receptores muscarínicos de acetilcolina.
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Curare Sustancia que bloquea los receptores nicotínicos de acetilcolina.
MONOAMINAS
Dopamina, noradrenalina, adrenalina, histamina y serotonina son cinco sustancias químicas que pertenecen a una familia de compuestos denominados monoaminas. Como las estructuras moleculares de estas sustancias son similares, algunos fármacos afectan a la actividad de todas ellas en cierto grado. Las tres primeras (dopamina, noradrenalina y adrenalina) constituyen el subgrupo de las monoaminas llamado catecolaminas. Merece la pena aprender los términos de la Tabla 1, porque se mencionarán en el resto de este capítulo.
Las monoaminas son producidas por varios sistemas neuronales del encéfalo. La mayoría de estos sistemas consiste en un número relativamente pequeño de cuerpos celulares situados en el tronco del encéfalo, cuyos axones se ramifican extensamente y dan lugar a un número enorme de terminales nerviosas distribuidas por muchas regiones encefálicas. Las neuronas monoaminérgicas, por tanto, modulan la función de múltiples regiones del encéfalo, aumentando o disminuyendo la actividad de funciones encefálicas específicas.
DOPAMINA
La primera catecolamina de la Tabla 1, dopamina (DA), produce potenciales postsinápticos excitadores o inhibidores, según el receptor postsináptico. La dopamina es uno de los neurotransmisores más interesantes, porque se ha visto implicada en varias funciones importantes, como movimiento, atención, aprendizaje y efectos reforzadores de drogas de las que los humanos tendemos a abusar. La síntesis de las catecolaminas es algo más complicada que la de ACh, pero cada paso es sencillo. La molécula precursora se modifica ligeramente, paso a paso, hasta llegar a su forma final. Una enzima diferente controla cada paso, añadiendo o quitando una pequeña parte. El precursor de los dos neurotransmisores catecolamínicos principales (dopamina y noradrenalina) es la tirosina, aminoácido esencial que debemos obtener de la dieta. La tirosina recibe un grupo hidroxilo (OH, un átomo de oxígeno y otro de hidrógeno) y se convierte en L-DOPA (L-3, 4 dihidroxifenilalanina). La enzima que añade el grupo hidroxilo se llama tirosina-hidroxilasa. A continuación, la L-DOPA pierde un grupo carboxilo (COOH, un átomo de carbono, dos de oxígeno y uno de hidrógeno) gracias a la actividad de la enzima DOPA-descarboxilasa, y se convierte en dopamina. Por último, la enzima dopamina-fi- hidroxilasa une un grupo hidroxilo a la dopamina, que pasa a ser noradrenalina. La Figura 11 muestra estas reacciones.
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Figura 11. Biosíntesis de las catecolaminas
El encéfalo contiene varios sistemas de neuronas dopaminérgicas. Los tres más importantes tienen su origen en el mesencéfalo: en la sustancia negra y el área tegmental ventral. (Figura 12)
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Cerebelo y tronco del encéfalo. (a) Vista lateral de un encéfalo semitransparente en el que se ven el cerebelo y el tronco del encéfalo. (b) Vista desde la parte posterior del encéfalo. (c) Vista dorsal del tronco del encéfalo. Se han extirpado el hemisferio izquierdo del cerebelo y parte del hemisferio derecho para mostrar el interior del cuarto ventrículo y los pedúnculos cerebelosos. (d) Sección transversal del mesencéfalo.
Los cuerpos celulares de las neuronas del sistema nigroestriado están en la sustancia negra y proyectan sus axones al neoestriado (núcleo caudado y putamen). El neoestriado es una parte importante de los núcleos básales que participa en el control del movimiento. Los cuerpos celulares de las neuronas del sistema mesolímbico están situados en el área tegmental ventral, y proyectan sus axones a varias partes del sistema límbico, incluidos el núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo. El núcleo accumbens es muy importante en los efectos de refuerzo (recompensa) de ciertos tipos de estímulos, incluidos los de las drogas de abuso. Los cuerpos celulares de las neuronas del sistema mesocortical también están en el área tegmental ventral. Sus axones se proyectan a la cor teza prefrontal. Estas neuronas tienen un efecto excitador sobre la corteza frontal y afectan a funciones como la generación de memoria a corto plazo, la planificación y la preparación de estrategias para la resolución de pro blemas. La Figura 13 muestra estos tres sistemas de neuronas dopaminérgicas.
La degeneración de las neuronas dopaminérgicas que conectan la sustancia negra con el núcleo caudado causa la enfermedad de Parkinson, un trastorno del movimiento caracterizado por temblor, rigidez de las extremidades, problemas de equilibrio y dificultades para iniciar movimientos. Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en una región encefálica denominada sustancia negra. Esta región se tiñe normalmente de negro con melanina, la sustancia que da color a la piel. Este compuesto resulta de la degradación de dopamina. (La lesión cerebral causante de la enfermedad de Parkinson fue descubierta por anatomopatólogos, al observar que la sustancia negra de una persona fallecida que había padecido esta enfermedad estaba pálida en vez de negra.) A las personas con enfermedad de Parkinson se les administra L-DOPA, el precursor de la dopamina. (La lesión cerebral causante de la enfermedad de Parkinson fue descubierta por anatomopatólogos, al observar que la sustancia negra de una persona fallecida que había padecido esa enfermedad estaba pálida en vez de negra). A las personas con enfermedad de Parkinson se les administra L-DOPA, el precursor de la dopamina. Aunque la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, la L-DOPA sí lo hace. Una vez que llega al encéfalo, es captada por las neuronas dopaminérgicas y convertida en dopamina (paso 1 de la figura 4). El aumento de la síntesis provoca que las neuronas dopaminérgicas supervivientes liberen más dopamina en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La consecuencia es que los síntomas mejoran.
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Sistema nigroestriado Sistema de neuronas que se origina en la sustancia negra y termina en el neoestriado (núcleo caudado y putamen).
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Sistema mesolímbico Sistema de neuronas dopaminérgicas que se origina en el área tegmental ventral y termina en el núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo.
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Sistema mesocortical Sistema de neuronas dopaminérgicas que se origina en el área tegmental ventral y termina en la corteza prefrontal.
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Enfermedad de Parkinson Trastorno neurológico caracterizado por temblor, rigidez de las extremidades, problemas de equilibrio y dificultades para iniciar movimientos; causado por la degeneración del sistema nigroestriado.
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Figura 13.
Vías dopaminérgicas en el encéfalo de rata
Esta figura esquemática muestra las localizaciones de los grupos de neuronas dopaminérgicas más importantes, y la distribución de sus axones y terminales nerviosas.
Otra sustancia, la AMPT (o a-metil-p-tirosina), inactiva la tirosina-hidroxilasa, enzima que convierte la tirosina en L-DOPA (paso 2 de la Figura 4). Como este compuesto interfiere con lasíntesis de dopamina (y también de noradrenalina), es un antagonista de las catecolaminas. Por lo general no se emplea en medicina, pero sí se ha usado como herramienta de investigación en animales de laboratorio.
El fármaco reserpina impide el almacenamiento de las monoaminas en vesículas sinápticas, bloqueando los transportadores de membrana de las vesículas en neuronas monoaminérgicas (paso 3 de la Figura 4). Como las vesículas sinápticas se quedan vacías, no se libera neurotransmisor cuando el potencial de acción llega a la terminal nerviosa. Por tanto, la reserpina es un antagonista de las monoaminas. Este fármaco, que proviene de la raíz de un arbusto, fue descubierto hace más de 3.000 años en la India, y se encontró que resultaba útil para tratar las mordeduras de serpiente y que parecía tener un efecto sedante. En los mercados de las áreas rurales indias aún se vende la raíz en porciones. En la medicina occidental, la reserpina se usaba para tratar la hipertensión arterial, pero ha sido sustituida por otros fármacos con menos efectos secundarios.
Se han identificado varios tipos distintos de receptores de dopamina, todos ellos metabotrópicos. Los más frecuentes son los receptoresD1 y los receptores D2.Aparentemente, los receptores D1 son solo postsinápticos, mientras que los D2, se encuentran en localizaciones pre- y postsinápticas del encéfalo.
La estimulación de los receptores D1 aumenta la producción de AMP cíclico, un segundo mensajero, pero la estimulación de los D2 la reduce, al igual que la estimulación de los receptores D3 y D4. Varios fármacos estimulan o bloquean tipos concretos de receptores dopaminérgicos.
En las dendritas, el soma y las terminales nerviosas de las neuronas dopaminérgicas hay autorreceptores. La activación de los autorreceptores de la membrana dendrítica y somática reduce la activación neuronal, al producir hiperpolarizaciones. Los autorreceptores presinápticos situados en las terminales nerviosas suprimen la actividad de la enzima tirosina-hidroxilasa, disminuyendo así la producción de dopamina, y en último término su liberación. Los autorreceptores dopaminérgicos se parecen a los receptores D2 pero aparentemente existen varias diferencias. Por ejemplo, el fármaco apomorfina es un agonista D2 pero parece tener más afinidad por los receptores D2 presinápticos que por los D2 postsinápticos. Una dosis baja de apomorfina funciona como antagonista, porque estimula los receptores presinápticos e inhibe la producción y liberación de dopamina. Dosis más altas empiezan a estimular los receptores D2 postsinápticos, y el fármaco comienza a funcionar como agonista directo (véase la Figura 14).
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Figura 14. Efectos de la apomorfina en dosis bajas y altas
En dosis bajas, la apomorfina funciona como antagonista dopamlnérgico; en dosis altas, actúa como agonista.
Varios compuestos inhiben la recaptación de dopamina, actuando así como agonistas dopaminérgicos potentes (paso 10 de la Figura 4.4). Los mejor conocidos son la anfetamina, la cocaína y el metilfenidato. La anfetamina tiene un efecto interesante: causa liberación de dopamina (DA) y noradrenalina (NAd), haciendo que los transportadores de estos neurotransmisores operen al revés, impulsando DA y NAd a la hendidura sináptica. Por supuesto, esta acción también bloquea la recaptación de los neurotransmisores. La cocaína y el metilfenidato solo bloquean la recaptación de dopamina. Dado que la cocaína también bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje, en ocasiones se usa como anestésico tópico, especialmente en forma de gotas oftálmicas para cirugía ocular. El metilfenidato se emplea en niños para tratar el trastorno por déficit de atención.
La producción de catecolaminas está regulada por una enzima llamada monoaminooxidasa (MAO). Esta enzima se encuentra en las terminales nerviosas monoaminérgicas, donde degrada cantidades excesivas de los neurotransmisores. Un fármaco, la selegilina, destruye la forma específica de monoaminooxidasa (MAO-B) presente en las terminales nerviosas dopaminérgicas. Como la selegilina impide la destrucción de la dopamina, se libera más dopamina cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa. Así pues, la selegilina actúa como agonista dopaminérgico (véase la Figura 15).
También hay MAO en la sangre, donde desactiva aminas procedentes de alimentos como el chocolate y el queso. Sin esa desactivación, estas aminas podrían provocar aumentos peligrosos de la presión arterial.
Se ha planteado que la dopamina podría ser un neurotransmisor implicado en la esquizofrenia, trastorno mental grave cuyos síntomas incluyen alucinaciones, delirios y alteración de los procesos de pensamiento lógico normales. Fármacos como la clorpromacina, que bloquea los receptores D2 mejoran estos síntomas (paso 7 de la Figura 4). Por este motivo, los investigadores han especulado si la esquizofrenia está producida por la hiperactividad de neuronas dopaminérgicas. Otros fármacos descubiertos hace menos tiempo (los denominados antipsicóticos atípicos) tienen acciones más complejas.
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Figura 15.
Función de la monoamino-oxidasa
Este dibujo muestra la función de la monoamino-oxidasa en las terminales nerviosas dopaminérgicas y la acción de la selegilina.
NORADRENALINA
Como la noradrenalina (NAd), al igual que la ACh, se encuentra en neuronas del sistema nervioso autónomo, ha recibido mucha atención experimental. Los términos adrenalina y epinefrina son sinónimos, al igual que nora drenalinay norepinefrina. Veamos por qué. La adrenalina (epinefrina) es una hormona producida por la médula suprarrenal, la zona central de las glándulas suprarrenales, situadas inmediatamente por encima de los riñones. La adrenalina también actúa como neurotransmisor en el encéfalo, pero es menos importante que la noradrenalina. En latín, adrenal significa «hacia el riñón». En griego, diríamos epinephron («encima del riñón»), de donde procede el término epinefrina. Esta última palabra es la adoptada por los farmacólogos de habla inglesa, probablemente porque una compañía farmacéutica se apropió del término Adrenalin como nombre comercial; en castellano se utilizan con más frecuencia los términos adrenalina y noradrenalina. Los adjetivos correspondientes son adrenérgicoy noradrenérgico (también en inglés — noradrenergic—, porque cuesta mucho pronunciar norepinefrinérgico).
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Metilfenidato: Fármaco que inhibe la recaptación de dopamina.
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Monoamino-oxidasa (MAO) Clase de enzimas que degradan las monoaminas: dopamina, noradrenalina y serotonina.
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Selegilina: Fármaco que bloquea la actividad de la MAO-B; actúa como agonista dopaminérgico.
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Clorpromacina: Fármaco que alivia los síntomas de la esquizofrenia mediante el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2.
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Noradrenalina (NAd) Una de las catecolaminas; neurotransmisor presente en el encéfalo y la división simpática del sistema nervioso autónomo.
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Adrenalina Una de las catecolaminas; hormona secretada por la médula suprarrenal; también actúa como neurotransmisor en el encéfalo.
Hemos visto anteriormente la vía de biosíntesis de la noradrenalina en la Figura 11. El compuesto AMPT, que impide la conversión de tirosina en L-DOPA, bloquea la producción de noradrenalina, además de la síntesis de dopamina (paso 2 de la Figura 4).
La mayoría de los neurotransmisores se sintetiza en el citoplasma de la terminal nerviosa y después se alma cena en vesículas sinápticas de nueva creación. Sin embargo, el último paso de la síntesis de noradrenalina tiene lugar en las propias vesículas. Al principio, las vesículas están llenas de dopamina. Después, la dopamina se convierte en noradrenalina por la acción de la enzima dopamina-/3-hidroxilasa presente en el interior de las vesículas. El fármaco ácido fusárico inhibe la actividad de la enzima dopamina--hidroxilasa, y por este motivo bloquea la producción de noradrenalina sin afectar a la síntesis de dopamina.
La noradrenalina en exceso presente en la terminal nerviosa es degradada por la monoamino-oxidasa tipo A. Un fármaco, la moclobemida, bloquea específicamente la MAO-A, y es, por tanto, un agonista noradrenérgico.
Prácticamente todas las regiones encefálicas reciben aferencias de neuronas noradrenérgicas. Los cuerpos celulares de la mayoría de estas neuronas están situados en siete regiones de la protuberancia y el bulbo, y una región del tálamo. Los cuerpos celulares del sistema noradrenérgico más importante están en el locus cerúleo, un núcleo situado en la protuberancia dorsal. Los axones de estas neuronas proyectan a las regiones mostradas en la Figura 16. Como veremos posteriormente, el efecto fundamental de la activación de estas neuronas es un incremento de la vigilancia/alerta, la atención a los acontecimientos del entorno (véase la Figura 16).
La mayoría de las neuronas que liberan noradrenalina no lo hacen a través de terminales nerviosas en los extremos de los axones, sino que habitualmente la liberan en las varicosidades axónicas, protuberancias en forma de cuenta de las ramas axónicas. Estas varicosidades otorgan un aspecto de collar de cuentas a los axones de las neuronas noradrenérgicas.
Hay varios tipos de receptores noradrenérgicos, identificados por su distinta sensibilidad a algunos fármacos. De hecho, estos receptores suelen denominarse adrenérgicos en vez de noradrenérgicos, porque son sensibles a la adrenalina además de a la noradrenalina. Las neuronas del sistema nervioso central contienen receptores adrenérgicos a1 y b2, y receptores adrenérgicos B1 y B2. Estos cuatro tipos de receptores también se encuentran en varios órganos además del encéfalo, y son los responsables de los efectos de la adrenalina y noradrenalina cuando estas actúan como hormonas fuera del sistema nervioso central. En el encéfalo, todos los autorreceptores parecen ser del tipo a2. (El fármaco idazoxán bloquea los autorreceptores a2, funcionando así como agonista.) Todos los receptores adrenérgicos son metabotrópicos; están acoplados a proteínas G que controlan la produc ción de segundos mensajeros.
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Figura 16.
Vías noradrenérgicas en el encéfalo de rata
Esta figura esquemática muestra las localizaciones de los grupos de neuronas noradrenérgicas más Importantes, y la distribución de sus axones y terminales nerviosas.
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Ácido fusárico: Fármaco que inhibe la actividad de la enzima dopaminafíhidroxilasa, bloqueando así la producción de noradrenalina.
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Moclobemida: Fármaco que bloquea la actividad de la MAO-A; funciona como agonista noradrenérgico.
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Locus cerúleo: Grupo de cuerpos celulares noradrenérgicos, de color oscuro, situado en la protuberancia, cerca del extremo rostral del suelo del cuarto ventrículo.
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Varicosidad axónica: Región de mayor tamaño a lo largo del recorrido de un axón que contiene vesículas sinápticas y libera un neurotransmisor o neuromodulador.
Los receptores adrenérgicos producen efectos excitadores e inhibidores. Por lo general, los efectos conductuales de la liberación de NAd son excitadores. En el encéfalo, los receptores a1 producen un efecto despolarizador (excitador) lento sobre la membrana postsináptica, mientras que los receptores a2 causan una hiperpolarización lenta. Los dos tipos de receptores B aumentan la capacidad de respuesta de la neurona postsináptica a sus aferencias excitadoras, lo que presumiblemente está relacionado con la función de este neurotransmisor en la vigilancia/alerta. Las neuronas noradrenérgicas y, concretamente, los receptores a2, también participan en la conducta sexual y el control del hambre.
SEROTONINA
El tercer neurotransmisor monoaminérgico, la serotonina (también denominada 5-HT, o 5-hidroxitriptamina), también ha recibido mucha atención en la investigación. Sus efectos conductuales son complejos. La serotonina participa en la regulación del estado de ánimo, el control de la ingesta, el sueño y arousal, y en la regulación del dolor. Las neuronas serotoninérgicas están implicadas de alguna manera en el control de los sueños.
El precursor de la serotonina es el aminoácido triptófano. La enzima triptófano-hidroxilasa anñade un grupo hidroxilo, produciendo 5-HTP (5-hidroxitriptófano). La enzima 5-HTP-descarboxilasa elimina un grupo carboxilo del 5-HTP, y el resultado es 5-HT (serotonina) (véase la Figura 17). El fármaco PCPA (jp-clorofenilalanina) bloquea la actividad de la triptófano-hidroxilasa, y es, por lo tanto, un antagonista serotoninérgico.
Los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas se encuentran en nueve grupos, la mayoría localizados en los núcleos del rafe del mesencèfalo, la protuberancia y el bulbo. Al igual que la noradrenalina, la 5-HT es liberada de varicosidades en vez de terminales nerviosas. Los dos grupos más importantes de cuerpos celulares serotoninérgicos están en los núcleos del rafe mediano y dorsal, y a estos se limitará la descripción. La palabra rafe significa «costura» o «pliegue», y hace referencia al hecho de que la mayoría de los núcleos del rafe están situados en la línea media (o sus proximidades) del tronco del encéfalo. Los núcleos del rafe dorsal y mediano proyectan axones a la corteza cerebral. Además, las neuronas del rafe dorsal inervan los núcleos básales, y las del rafe mediano envían axones a la circunvolución dentada, componente de la formación hipocámpica. La Figura 17 ilustra estas co nexiones y algunas otras.
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Figura 17. Biosíntesis de la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT)
Los investigadores han identificado al menos nueve tipos distintos de receptores de serotonina: 5-HT1A_1B, 5-HT1D_1F, 5-HT2A_2C y 5-HT3. De estos, los receptores 5-HT1By 5-HT1D funcionan como autorreceptores pre-sinápticos. En el núcleo del rafe dorsal y el mediano, los receptores 5-HT1sirven de autorreceptores en la membrana de dendritas y soma. Todos los receptores serotoninérgicos son metabotrópicos, excepto el receptor 5-HT3, ionotrópico. El receptor 5-HT3 controla un canal de cloruro, lo que significa que produce potenciales postsinápticos inhibidores. Estos receptores pare-ce que están implicados en las náuseas y el vómito, porque los antagonistas 5-HT3 han demostrado ser útiles para tratar los efectos secundarios de la quimioterapia y radioterapia usadas en el tratamiento del cáncer.
Los farmacólogos han descubierto compuestos que funcionan como agonistas o antagonistas de algunos de los subtipos de receptores serotoninérgicos, pero no de todos ellos.
Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina han alcanzado un lugar muy importante en el tratamiento de los trastornos mentales. El más conocido de ellos, la fluoxetina, se usa para tratar la depresión, algunos tipos de trastornos de ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo.
Otro fármaco, la fenfluramina, que provoca liberación de serotonina además de inhibir su recaptación, se usó anteriormente como supresor del hambre en el tratamiento de la obesidad.
Varias sustancias alucinógenas producen sus efectos interaccionando con la transmisión serotoninérgica. La sustancia LSD (dietilamidadelácidolisérgico) provoca distorsiones de la percepción visual que algunas perso nas encuentran maravillosas y fascinantes, pero que solo consiguen aterrorizar a otros. Este compuesto, eficaz en dosis extremadamente pequeñas, es un agonista directo de los receptores ñ-HT^ postsinápticos del prosencéfa-lo. Otra droga, la MDMA (metilendioximetanfetamina), es un agonista noradrenérgico y serotoninérgico, con efectos excitadores y alucinógenos. Al igual que la anfetamina, fármaco con el que está relacionado, la MDMA (popularmente conocido como «éxtasis») provoca que los transportadores noradrenérgicos operen en dirección contraria, causando la liberación de NAd e inhibiendo su recaptación. Este lugar de acción parece ser el responsable del efecto excitador de la droga. La MDMA también hace que los transportadores serotoninérgicos funcionen al revés, y este lugar de acción es presuntamente el responsable de sus efectos alucinógenos. Por desgracia, la investigación indica que la MDMA puede dañar las neuronas serotoninérgicas y causar déficits cognitivos.
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Vías serotoninérgicas en el encéfalo de rata
Esta representación esquemática muestra las localizaciones de los grupos de neuronas serotoninérgicas más importantes, y la distribución de sus axones y terminales nerviosas.
HISTAMINA
La histamina se produce a partir de histidina (un ami noácido) por la acción de la enzima histidina-descar- boxilasa. Los cuerpos celulares de las neuronas histaminérgicas están en un único lugar del encéfalo, el núcleo tuberomamilar, situado en la parte posterior del hipotálamo. Las neuronas histaminérgicas envían sus axones a múltiples regiones de la corteza cerebral y el tronco del encéfalo. La histamina es muy importante en la vigilia. De hecho, la actividad de las neuronas histaminérgicas se correlaciona sólidamente con los estados de sueño y vigilia, y los fármacos que bloquean los receptores histaminérgicos causan somnolencia.
La histamina también participa en el control del sistema digestivo y el inmunitario, y resulta esencial para el desarrollo de síntomas alérgicos. Los receptores histaminérgicos H1 son los responsables del picor producido por la histamina y del estrechamiento de los bronquios observado en los ataques de asma; los receptores H2 estimulan las se creciones gástricas, y los receptores H2 y H4 están implicados en reacciones inmunitarias. La cimetidina, un antagonista H2, bloquea la secreción de ácido gástrico. Los receptores H3 funcionan como autorreceptores en las terminales de neuronas histaminérgicas encefálicas; así pues, el fármaco ciproxifan, un antagonista H:í, aumenta la liberación de histamina. En el sistema nervioso central se encuentran todos los tipos de receptores histaminérgicos.
Los antihistamínicos más antiguos (antagonistas Hj), difenhidramina, por ejemplo, producen somnolencia. De hecho, algunos somníferos vendidos sin receta contienen estos compuestos por esa misma razón. Los antihistamínicos modernos usados para tratar síntomas alérgicos no atraviesan la barrera hematoencefálica, de modo que carecen de efectos directos sobre el encéfalo.
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Fluoxetina: Fármaco que inhibe la recaptación de 5-HT.
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Fenfluramina: Fármaco que estimula la liberación de 5-HT.
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LSD: Droga que estimula los receptores 5-HT2A
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MDMA: Droga que funciona como agonista serotoninérgico y noradrenérgico, también conocida como «éxtasis»; tiene efectos excitadores y alucinógenos.
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Histamina Neurotransmlsor muy importante para estimular la vigilia.
GLUTAMATO
Puesto que el glutamato (también llamado ácido glutámi-co) y el GABA se encuentran en organismos muy sencillos, muchos investigadores piensan que estos neurotransmisores fueron los primeros en evolucionar. Además de producir potenciales postsinápticos mediante la activación de receptores postsinápticos, también poseen efectos excitadores (ácido glutámico) e inhibidores (GABA) directos sobre los axones; aumentan o disminuyen el umbral de excitación, afectando así a la tasa de aparición de potenciales de acción. Estos efectos directos indican que estas sustancias ejercían una función moduladora global antes incluso del desarrollo evolutivo de moléculas receptoras específicas.
El glutamato es el neurotransmisor excitador principal del encéfalo y la médula espinal. Se produce abundantemente en los procesos metabólicos celulares. No hay una forma eficaz de impedir su síntesis sin alterar otras actividades de la célula.
Los investigadores han descubierto cuatro tipos principales de receptores del glutamato. Tres de ellos son ionotrópicos y su nombre proviene de los ligandos artificiales que los estimulan: receptor de NMDA, receptor de AMPA y receptor de cainato. El otro receptor del glutamato, receptor metabotrópico de glutamato, es metabotrópico, obviamente. En realidad, parece ser que existen al menos ocho subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato, pero sus funciones apenas se conocen, excepto que algunos de ellos funcionan como autorreceptores presinápticos. El receptor de AMPA es el más frecuente. Controla un canal de sodio, de modo que cuando el glutamato se acopla al lugar de unión, pro duce PPSE. El receptor de cainato tiene efectos similares.
El receptor de NMDA posee ciertas características especiales y muy importantes. Contiene al menos seis lugares de unión distintos, cuatro situados en el exterior del receptor y dos en el interior del canal iónico. Cuando está abierto, el canal iónico controlado por el receptor de NMDA permite que entren iones sodio y calcio a la célula. La entrada de ambos iones causa una despolarización, por supuesto, pero la entrada de calcio (Ca2+) resulta especialmente importante. El calcio actúa como segundo mensajero, uniéndose a varias enzimas celulares y activándolas. Estas enzimas ejercen efectos significativos sobre las propiedades bioquímicas y estructurales de la célula. Como veremos, un resultado importante es la alteración en las características de las sinapsis que constituyen uno de los cimientos de un recuerdo recién formado.
El compuesto AP5 (2-amino-5-fosfonopentanoato) bloquea el lugar de unión del glutamato en el receptor de NMDA y afecta negativamente a la plasticidad sináptica y a ciertos tipos de aprendizaje.
La Figura 18 presenta el dibujo esquemático de un receptor de NMDA y sus lugares de unión. Obviamente, el glutamato se une a uno de esos lugares, o no lo llamaríamos receptor del glutamato. Sin embargo, el glutamato por sí mismo no puede abrir el canal de calcio. Para que esto suceda, una molécula de glicina debe estar acoplada al lugar de unión de la glicina, situado en el exterior del receptor. (Aún no sabemos por qué la glicina, que también funciona como neurotransmisor inhibidor en algunas partes del sistema nervioso central, es necesaria para la apertura de este canal) (véase la Figura 18).
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Figura 18 Receptor de NMDA
Este dibujo de un receptor de NMDA muestra sus lugares de unión.
Un requisito adicional para la apertura del canal del calcio es que no haya un ion magnesio en el lugar de unión del magnesio, situado en la profundidad del canal. En condiciones normales, cuando la membrana postsináptica está en el potencial de reposo, un ión magnesio (Mg2+) es atraído al lugar de unión del magnesio y bloquea el canal de calcio. Si una molécula de glutamato se acopla en su lugar de unión, el canal se ensancha, pero el ión magnesio sigue bloqueándolo, de modo que no puede entrar calcio en la neurona postsináptica. Sin embargo, si la membrana postsináptica está parcialmente despolarizada, el ión magnesio resulta repelido de su lugar de unión. Así pues, el receptor de NMDA solo se abre si hay glutamato y la membrana postsináptica está despolarizada. Por tanto, el receptor de NMDA es un canal iónico dependiente del voltaje y del neurotransmisor (véase la Figura 18).
¿Qué sucede con los otros tres lugares de unión?
Si un ión zinc (Zn2+) se une al lugar de unión del zinc, la actividad del receptor de NMDA disminuye. Por otra parte, el lugar de poliamina tiene un efecto facilitador. (Las poliaminas son sustancias químicas que, según se ha demostrado, son importantes en el crecimiento y desarrollo de los tejidos. Aún no conocemos la relevancia del lugar de unión de poliamina.) El lugar de PCP, situado en la profundidad del canal iónico cerca del lugar de unión del magnesio, acoge una droga alucinógena, la PCP (fenciclidina, también denominada «polvo de ángel»). La PCP funciona como antagonista indirecto; cuando se acopla a su lugar de unión, los iones calcio no pueden atravesar el canal iónico. La PCP es una droga sintética, no la produce el encéfalo. Por este motivo, no es el ligando natural del lugar de unión de PCP. Todavía no conocemos cuál es ese ligando y qué función útil desempeña.
Varios compuestos afectan a las sinapsis glutamatérgicas. Como ya sabe, NMDA, AMPA y cainato (más exactamente, ácido caínico) son agonistas directos en los receptores nombrados por ellos. Además, una de las drogas más comunes, el alcohol, actúa como antagonista de los receptores de NMDA. Este efecto es el responsable de las crisis epilépticas que pueden aparecer por la interrupción brusca del consumo de alcohol crónico en grandes cantidades.
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Glutamato: Un aminoácido; neurotransmisor excitador más importante del encéfalo.
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Receptor de NMDA: Receptor ionotrópico especializado del glutamato que controla un canal de calcio normalmente bloqueado por iones Mg2+; posee algunos otros lugares de unión.
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Receptor de AMPA: Receptor ionotrópico del glutamato que controla un canal de sodio; estimulado por AMPA.
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Receptor de cainato: Receptor ionotrópico del glutamato que controla un canal de sodio; estimulado por el ácido caínico.
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Receptor metabotrópico del glutamato: Grupo de receptores metabotrópicos sensibles al glutamato.
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AP5 (2-amino-5-fosfonopentanoato): Compuesto que bloquea el lugar de unión del glutamato en los receptores de NMDA.
GABA
El GABA (ácido gamma-aminobutírico) se sintetiza a partir del ácido glutámico mediante la acción de una enzima (ácido glutámico-descarboxilasa, o GAD) que elimina un grupo carboxilo. El compuesto alilglicina inactiva la GAD, impidiendo así la síntesis de GABA (paso 2 de la Figura 4). El GABA es un neurotransmisor inhibidor, y parece estar ampliamente distribuido por todo el encéfalo y la médula espinal. Se han identificado dos receptores: GABAa y GABAb. El receptor GABAa es ionotrópico y controla un canal de cloruro; el receptor GABAb es metabotrópico y controla un canal de potasio.
Como sabe, las neuronas del encéfalo están muy interconectadas. Sin la actividad de las sinapsis inhibidoras, estas interconexiones harían que el encéfalo fuera inestable. Es decir, mediante sinapsis excitadoras, las neuronas excitarían a sus vecinas, que, a su vez, excitarían a sus vecinas, que entonces excitarían a las neuronas originalmente activas, y así sucesivamente, hasta que la mayoría de las neuronas encefálicas estuviera activándose incontroladamente. En realidad, esto sucede en ocasiones, y lo llamamos crisis epiléptica. (La epilepsia es un trastorno neuroloógico caracterizado por la presencia de crisis epilépticas.) Normalmente, las neuronas secretoras de GABA, presentes en gran número en el encéfalo, suponen una influencia inhibidora. Algunos investigadores creen que una de las causas de la epilepsia es una anomalía de la bioquímica de las neuronas secretoras de GABA o de los receptores del GABA.
Al igual que los receptores de NMDA, los receptores del GABAa son muy complejos; contienen al menos cinco lugares de unión distintos. El lugar de unión principal es para el GABA, por supuesto. El fármaco muscimol (derivado de la muscarina, agonista colinérgico) actúa como agonista directo en este lugar (paso 6 de la Figura 4). Otro compuesto, la bicuculina, bloquea este lugar de unión del GABA, sirviendo de antagonista directo (paso 7 de la Figura 4). Un segundo lugar del receptor GABAa se une a un grupo de fármacos tranquilizantes llamados benzodiacepinas. Este grupo contiene el diacepam y el clordiacepóxido, usados para aliviar la ansiedad, inducir el sueño, reducir las crisis epilépticas y producir relajación muscular. Los barbitúricos se unen al tercer lugar. El cuarto está reservado para varios esteroides, incluidos algunos usados para conseguir anestesia general. El quinto lugar se une a la picrotoxina, veneno presente en un arbusto de la India oriental. Además, el alcohol se acopla a un lugar aún desconocido del receptor GABAa (véase la Figura 19).
Los barbitúricos, los fármacos que se unen al lugar esteroideo y las benzodiacepinas promueven la actividad del receptor GABAa; por tanto, todos esos fármacos funcionan como agonistas indirectos. Las benzodiacepinas son ansiolíticos muy eficaces, o fármacos «que disuelven la ansiedad». Se usan a menudo en el tratamiento de las personas con trastornos de ansiedad. Además, algunas benzodiacepinas son somníferos útiles, y otras se emplean para tratar ciertos tipos de trastornos epilépticos.
La picrotoxina tiene efectos contrarios a los de benzodiacepinas y barbitúricos: inhibela actividad del receptor GABAa, actuando así como antagonista indirecto. En dosis suficientemente altas, causa convulsiones.
El organismo produce normalmente varias hormonas esteroideas, y algunas hormonas relacionadas con la progesterona (la hormona principal de la gestación) actúan sobre el lugar de unión de esteroides del receptor GABAa, produciendo un efecto sedante, ansiolítico y relajante. Sin embargo, el encéfalo no produce diacepam, barbitúricos ni picrotoxina. Aún no se han descubierto los ligandos naturales de estos lugares de unión.
¿Qué sucede con el receptor GABAb? Este receptor metabotrópico, acoplado a una proteína G, funciona como receptor postsináptico y autorreceptor presináptico. Un agonista del GABAb, el baclofeno, actúa como relajante muscular. Otro compuesto, CGP 335348, es un antagonista. La activación de los receptores GABAb abre canales de potasio, produciendo potenciales postsinápticos inhibidores hiperpolarizadores.
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Figura 19 Receptor GABAa
Esta representación esquemática de un receptor GABAa muestra sus lugares de unión.
GLICINA
El aminoácido glicina parece ser el neurotransmisor inhibidor en la médula espinal y las partes inferiores del encéfalo. Apenas se conoce su vía de síntesis; hay varias posibles, pero no sabemos lo suficiente como para determinar con cuál de ellas producen glicina las neuronas. La bacteria causante del tétanos libera una sustancia química que impide la liberación de glicina (y también de GABA); la eliminación del efecto inhibidor de estas sinapsis provoca que los músculos se contraigan continuamente.
El receptor de glicina es ionotrópico y controla un canal de cloruro. Así pues, cuando está activo, produce potenciales postsinápticos inhibidores. La estricnina, un alcaloide presente en las semillas del Strychnos nuxvómica, árbol de la India, funciona como antagonista de la glicina. La estricnina es muy tóxica, y en dosis relativamente pequeñas provoca convulsiones y la muerte. No se han encontrado aún compuestos que actúen como agonistas específicos de la glicina.
Los investigadores han descubierto que algunas terminales nerviosas encefálicas liberan a la vez glicina y GABA (Joñas, Bischofberger y Sandkúhler, 1998; Nicoll y Malenka, 1998). La ventaja aparente de la liberación conjunta de estos dos neurotransmisores inhibidores es la producción de potenciales postsinápticos rápidos y duraderos: la glicina estimula receptores ionotrópicos rápidos, y el GABA activa receptores metabotrópicos de duración prolongada. Obviamente, la membrana postsináptica de estas sinapsis contiene receptores de glicina y de GABA.
PEPTIDOS
Estudios recientes han descubierto que las neuronas del sistema nervioso central liberan una gran variedad de péptidos. Los péptidos consisten en dos o más aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos. Todos los péptidos estudiados hasta la fecha se generan a partir de moléculas precursoras. Estos precursores son grandes polipéptidos degradados en fragmentos mediante enzimas especiales. Las neuronas producen los polipéptidos y las enzimas necesarias para romperlos por los lugares correctos. Los fragmentos adecuados se conservan, y el resto se destruye. Como la síntesis de péptidos tiene lugar en el soma, las vesículas que contienen estas sustancias deben ser transportadas a la terminal nerviosa mediante transporte axoplásmico.
Los péptidos se secretan de todas las partes de la terminal nerviosa, no solo de la zona activa; por este motivo, solo una fracción de las moléculas es liberada a la hendidura sinóptica. El resto, presumiblemente, actúa sobre receptores de otras células próximas. Una vez liberados, los péptidos son destruidos por enzimas. No hay mecanismos para la recaptación y reciclaje de los péptidos.
Las neuronas liberan varios péptidos distintos. Aun que aparentemente la mayoría actúa como neuromoduladores, algunos sirven de neurotransmisores. Una de las familias de péptidos mejor conocida es el grupo de los opioides endógenos (endógeno significa «producido internamente»; opioide quiere decir «como opio»). La investigación ha puesto de manifiesto que los opiáceos (compuestos tales como opio, morfina y heroína) reducen el dolor por sus efectos directos sobre el encéfalo. (Por favor, tenga en cuenta que el término opioide hace referencia a las sustancias químicas endógenas, y opiáceo denota los fármacos/drogas.) Pert, Snowman y Snyder (1974) descubrieron que las neuronas de una región concreta del encéfalo contenían receptores especializados que respondían a los opiáceos. Y poco después del descubrimiento del receptor de opiáceos, otros neurocientíficos hallaron los ligandos naturales de esos receptores (Hughes y cois., 1975; Terenius y Wahlstróm, 1975), a los que denominaron encefalinas (del griego enkephalos, «en la cabeza»). Actualmente sabemos que las encefalinas son solo dos miembros de la familia de los opioides endógenos; todos ellos se sintetizan a partir de uno de los tres grandes péptidos que sirven de pre cursores. Además, conocemos que existen como mínimo tres tipos distintos de receptores de opiáceos: μ (mi) δ (delta) y κ (kappa).
Cuando se estimulan los receptores de opiáceos, se activan varios sistemas neuronales diferentes. Uno de ellos produce analgesia, otro inhibe respuestas defensivas típicas de la especie, como huir y esconderse, y un tercero estimula un sistema neuronal implicado en el refuerzo («recompensa»). Este último efecto explica por qué los opiáceos son a menudo drogas de abuso.
Hasta ahora, los farmacólogos solo han desarrollado dos tipos de fármacos que afecten a la comunicación neuronal por medio de opioides: agonistas y antagonis tas directos. Se han producido muchos opiáceos sintéticos, incluida la heroína (dihidromorfina), y algunos se usan clínicamente como analgésicos (paso 6 de la Fi gura 4). También se han desarrollado varios bloqueantes de receptores de opiáceos (paso 7 de la Figura 4). Uno de ellos, la naloxona, se emplea para revertir la intoxicación por opiáceos. Este fármaco ha salvado la vida a muchos drogadictos que, de no ser así, habrían fallecido de una sobredosis de heroína.
Como hemos visto, muchas terminales nerviosas contienen dos tipos distintos de vesículas sinópticas, cada uno relleno con una sustancia diferente. Estas terminales nerviosas liberan péptido conjuntamente con un neurotransmisor «clásico» (uno de los que acabo de describir).
Una de las razones de la liberación conjunta de péptidos es su capacidad para regular la sensibilidad de los receptores pre- o postsinápticos al neurotransmisor. Por ejemplo, las termina les nerviosas del nervio salivar del gato (que controla la secreción de saliva) liberan acetilcolina y un péptido llamado VIP. Cuando la tasa de activación de los axones es baja, únicamente se libera ACh y solo se secreta una pequeña cantidad de saliva. Con una tasa mayor, se liberan ambas sustancias, y el VIP aumenta espectacularmente la sensibilidad de los receptores muscarínicos de la glándula salivar a la ACh; entonces, se secreta mucha saliva.
En el encéfalo también se encuentran varias hormonas peptídicas secretadas por las glándulas endocrinas, y actúan como neuromoduladores. En algunos casos, los péptidos periféricos y centrales realizan funciones relacionadas. Por ejemplo, fuera del sistema nervioso, la hormona angiotensina actúa directamente sobre los riñones y vasos sanguíneos para producir efectos que ayudan al organismo a hacer frente a la pérdida de líquido, y dentro del sistema nervioso, los circuitos neuronales que utilizan angiotensina como neurotransmisor realizan funciones complementarias, incluida la activación de los circuitos neuronales que generan la sed. La existencia de la barrera hematoencefálica mantiene a las hormonas de la circulación general separadas del líquido extracelular encefálico, lo que significa que la misma molécula peptídica puede ejercer efectos distintos en esas dos regiones.
Muchos péptidos producidos en el encéfalo tienen efectos conductuales muy interesantes.
LÍPIDOS
Varias sustancias derivadas de los lípidos sirven para transmitir mensajes dentro de una célula o entre ellas. Los mejor conocidos, y probablemente los más importantes, son los endocannabinoides («sustancias endógenas tipo cannabis), ligandos naturales de los receptores responsables de los efectos fisiológicos del componente activo de la marihuana. Matsuda y Cois. (1990) descubrieron que el THC (tetrahidrocannabinol, el componente activo de la marihuana) estimula receptores cannabinoides situados en regiones específicas del encéfalo (véase la Figura 20). Desde entonces se han descubierto dos tipos de receptores cannabinoides, CB1 y CB2, ambos metabotrópicos. Los receptores CB1 están en el encéfalo, especialmente en la corteza frontal, corteza del cíngulo anterior, núcleos básales, cerebelo, hipotálamo e hipocampo. En el tronco del encéfalo se encuentran receptores CB1 en una concentración muy escasa, lo que explica la baja toxicidad del THC. Los receptores CB2 están fuera del encéfalo, especialmente en células del sistema inmunitario.
El THC produce analgesia y sedación, estimula el apetito, reduce las náuseas causadas por fármacos anticancerosos, alivia los ataques de asma, disminuye la presión intraocular en los pacientes con glaucoma y reduce los síntomas de ciertos trastornos motores. En contrapartida, el THC interfiere con la concentración y memoria, altera la percepción visual y auditiva, y distorsiona la percepción del paso del tiempo. Devane y Cois. (1992) descubrieron el primer ligando natural del receptor de THC: una sustancia semejante a un lípido a la que llamaron anandamida, por la palabra ananda, que en sánscrito quiere decir «gozo». Unos años des pués del descubrimiento de la anandamida, Mechou- Lamycols. (1995) descubrieron otro endocannabinoide, el 2-araquidonilglicerol (2-AG).
La anandamida parece sintetizarse a demanda; es decir, se produce y libera a medida que sea necesaria, y no se almacena en vesículas sinapticas. Es inactivada por una enzima, la FAAH (amida hidrolasa de ácidos grasos), presente en las neuronas secretoras de anandamida. Como la enzima se encuentra en ese lugar, las moléculas de anandamida deben ser transportadas de nuevo a esas neuronas, proceso realizado por los transportadores de anandamida. Aparte del THC, se han descubierto varios compuestos que afectan a las acciones de los endocannabinoides. Los receptores CB1son bloqueados por el fármaco rimonabant, la enzima FAAH resulta inhibida por MAFP, y AM1172 inhibe la recaptación.
Los receptores CB1 se encuentran en terminales nerviosas de neuronas glutamatérgicas, GABAérgicas, colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas, en las que actúan como heterorreceptores presinápticos, regulando la liberación del neurotransmisor (Iversen, 2003). Cuando se activan, los receptores abren canales de potasio en las terminales nerviosas, acortando la duración de los potenciales de acción en ese lugar y reduciendo la cantidad del neurotransmisor liberado. Cuando las neuronas liberan cannabinoides, las moléculas difunden a unos 20 /zm de distancia en todas las direcciones, y sus efectos persisten varias decenas de segundos. La alteración de la memoria a corto plazo que acompaña al consumo de marihuana parece estar causada por la acción del THC sobre los recepto res CB1 en el hipocampo. Los endocannabinoides también parecen ser importantes en los efectos reforzadores de los opiáceos: una mutación dirigida que impide la producción de receptores CB1 anula los efectos reforzadores de la morfina, pero no los de la cocaína, la anfetamina o la nicotina (Cossu y Cois., 2001).
Tres párrafos atrás se mencionó que el THC (y, por su puesto, los endocannabinoides) tiene un efecto analgésico. Agarwal y Cois. (2007) encontraron que el THC ejerce su efecto analgésico estimulando los receptores CB1 del sistema nervioso periférico. Además, un analgésico vendido sin receta y muy usado, el paracetamol, también actúa sobre estos receptores. Cuando llega a la sangre, el paracetamol se convierte en otro compuesto que después se une al ácido araquidónico, el precursor de la anandamida. Este compuesto llega a los receptores CB1 periféricos y los activa, reduciendo la sensación de dolor. Como el compuesto no atraviesa la barrera hematoencefálica, no produce los efectos del THC. La administración de un antagonista de CB1 bloquea por completo el efecto analgésico del paracetamol (Berto- Lini y Cois., 2006).
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Figura 20.
Receptores cannabinoides en el
encéfalo de rata
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Endocannabinoide: Lípido, ligando endógeno de los receptores cannabinoides, que también se unen al THC, el componente activo de la marihuana.
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THC: Componente activo de la marihuana; activa los receptores CB1 en el encéfalo.
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Anandamida: El primer cannabinoide descubierto y, probablemente, el más importante.
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FAAH: Amida hidrolasa de ácidos grasos, enzima que degrada la anandamida una vez devuelta esta a la célula por los transportadores de anandamida.
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Rimonabant: Fármaco que bloquea los receptores CB,.
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MAPF: Compuesto que inhibe la FAAH; impide la degradación de la anandamida.
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AM1172: Compuesto que inhibe la recaptación de anandamida.
NUCLEÓSIDOS
Un nucleósido es una sustancia compuesta por una molécula de azúcar unida a una base púrica o pirimidínica. Una de estas sustancias, la adenosina (combinación de ribosa y adenina), funciona como neuromodulador en el encéfalo.
Conocemos que los astrocitos liberan adenosina cuando las neuronas encefálicas tienen poco combustible u oxígeno. La liberación de adenosina activa receptores en vasos sanguíneos próximos y hace que se dilaten, incrementando el flujo sanguíneo y ayudando a llevar más sustancias a la región necesitada. La adenosina también actúa como neuromodulador, a través de su acción sobre al menos tres tipos distintos de receptores. Los receptores de adenosina están acoplados a proteínas G, y su efecto consiste en abrir canales de potasio, produciendo potenciales postsinápticos inhibidores.
Como los receptores de adenosina suprimen la actividad neuronal, la adenosina y otros agonistas de sus receptores tienen, por lo general, efectos inhibidores sobre la conducta. De hecho, hay indicios sólidos de que los receptores de adenosina son importantes en el control del sueño. Por ejemplo, la cantidad de adenosina encefálica aumenta durante la vigilia y disminuye en el sueño. Ciertamente, la acumulación de adenosina tras una vigilia prolonga da podría ser la causa más importante de la somnolencia consiguiente. Una sustancia muy común, la cafeína, bloquea los receptores de adenosina (paso 7 de la Figu ra 4), y por eso produce efectos excitadores. La cafeína es un alcaloide amargo presente en el café, el té, semillas del cacao y otras plantas. En buena parte del mundo, la mayoría de la población adulta consume cafeína todos los días, por fortuna sin secuelas aparentes (véase la Tabla 2).
Tabla 2. Contenido típico de cafeínadel chocolate y otras bebidas
GASES SOLUBLES
Recientemente, los investigadores han descubierto que las neuronas emplean al menos dos gases simples y solubles, óxido nítrico y monóxido de carbono, para comunicarse entre ellas.
Uno de ellos, el óxido nítrico (NO), ha recibido la máxima atención. El óxido nítrico (que no hay que confundir con el óxido nitroso, o gas de la risa) es un gas soluble producido por la actividad de una enzima presente en ciertas neuronas. Los investigadores han descubierto que el NO se emplea como mensajero en muchas partes del organismo; por ejemplo, participa en el control de los músculos en la pared intestinal, dilata los vasos sanguíneos en regiones encefálicas que se activan metabòlicamente y estimula las modificaciones de los vasos sanguíneos que conducen a la erección del pene (Culotta y Koshland, 1992). Es posible que el NO también esté implicado en el establecimiento de los cambios neuronales producidos por el aprendizaje.
Todos los neurotransmisores y neuromoduladores descritos hasta ahora (con la excepción de la anandamida y la adenosina) son almacenados en vesículas sinápticas y liberados por las terminales nerviosas. El óxido nítrico se produce en varias regiones de la neurona, dendritas incluidas, y se libera en cuanto se produce. O, más precisamente, difunde al exterior de la célula en cuanto se produce. No activa receptores unidos a la membrana, sino que entra en las células próximas, donde activa una enzima responsable de la producción de un segundo mensajero, el GMP cíclico. A los pocos segundos de ser producido, el óxido nítrico se convierte en compuestos biológicamente inactivos.
El óxido nítrico se sintetiza a partir de arginina, un aminoácido, mediante la activación de una enzima de nominada óxido nítrico-sintasa. Esta enzima puede ser inactivada (paso 2 de la figura 4) por un compuesto llamado L-NAME (Nitro-L-arginina metilo éster).
Sin duda, habrá oído hablar del fármaco conocido como sildenafilo (más conocido por su nombre comercial, Viagra), usado para tratar la disfunción eréctil (dificultad para mantener la erección del pene) en los hombres. Como acabamos de ver, el óxido nítrico ejerce sus efectos fisiológicos estimulando la producción de GMP cíclico. Aunque el óxido nítrico solo permanece unos segundos, el GMP cíclico dura algo más, pero finalmente es destruido por una enzima. Las moléculas de sildenafilo se unen a esa enzima, provocando que la degradación de GMP cíclico sea mucho más lenta. En consecuencia, la erección se mantiene más tiempo. (Por cierto, el sildenafilo tiene efectos en otras partes del organismo, y se usa para tratar el mal de altura y otros tras tornos vasculares.)
NEUROTRANSMISORES Y NEUROMODULADORES
El sistema nervioso contiene distintos neurotransmisores; cada uno de ellos interacciona con uno o más receptores especializados. Los neurotransmisores más estudiados son la acetilcolina y las monoaminas: dopamina, noradrenalina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) e histamina. La síntesis de estos neurotransmisores está controlada por una serie de enzimas. Varios aminoácidos funcionan también como neurotransmisores; los más importantes son glutamato (ácido glutámico), GABA y glicina. El glutamato actúa como neurotransmisor excitador; los otros son neurotransmisores inhibidores.
Los neurotransmisores peptídicos están compuestos por cadenas de aminoácidos. Al igual que las proteínas, los péptidos son sintetizados en los ribosomas según las secuencias codificadas por los cromosomas. El grupo mejor conocido de péptidos en el sistema nervioso son los opioides endógenos, cuyos efectos imitan compuestos como el opio y la heroína.
Dos lípidos funcionan como mensajeros químicos: anandamida y 2-AG son ligandos endógenos de los receptores cannabinoides. Los receptores CB., se encuentran en el sistema nervioso central, y los receptores CB2, fuera de la barrera hematoencefálica.
La adenosina, un nucleósido con efectos inhibidores sobre la transmisión sinóptica, es liberada por neuronas y células gliales del encéfalo. Además, dos gases solubles (óxido nítrico y monóxido de carbono) son capaces de difundir al exterior de la célula que los produjo y desencadenar la producción de un segundo mensajero en las células adyacentes.
Este capítulo menciona muchos compuestos y sus efectos. Están resumidos en la Tabla 3 para que resulte más sencillo.
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TERCERA Y ÚLTIMA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE.
Responda las siguientes preguntas y envíe sus respuestas por correo electrónico a: actividades@consejomexicanodeneurociencias.org
1. ¿Qué tipo o tipos de fármacos podrían teóricamente emplearse para tratar los trastornos epilépticos? Explíquelo.
2. Una de las causas de los síntomas de esquizofrenia podría ser la actividad excesiva en las sinapsis dopaminérgicas del encéfalo. Explique por qué el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson provoca en ocasiones esos síntomas.
Describa las vías de administración y la distribución de los fármacos en el organismo.
3. Describa la eficacia farmacológica, los efectos de la administración repetida y el efecto placebo.
4. Describa los efectos de los fármacos sobre los neurotransmisores y los receptores pre- y postsinápticos.
5. Resuma la función global de neurotransmisores y neuromoduladores, y describa las vías colinérgicas del encéfalo y los compuestos que afectan a estas neuronas.
6. Describa las vías monoaminérgicas del encéfalo y los compuestos que afectan a estas neuronas.
7. Resuma la función de las neuronas que liberan aminoácidos neurotransmisores y describa los compuestos que afectan a estas neuronas.
8. Describa los efectos de péptidos, lípidos, nucleósidos y gases solubles liberados por las neuronas.
Es muy importante tomar en consideración que los plazos para la entrega de actividades, aparecerán a un costado del botón que permite el acceso a esta unidad situado en el menú de este diplomado.