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NEUROPEDIATRÍA Y REHABILITACIÓN NEUROPSICOLÓGICA

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ENFERMEDADES NEUROMETABÓLICAS

OBJETIVOS

 

  • Tener una idea general del concepto actualizado y ampliado de los errores innatos del metabolismo y la manera
 simplificada de clasificarlos.

  • Adquirir las claves principales de sospecha de estas enfermedades.

  • Pensar siempre en primer lugar en las enfermedades tratables. 

Ante la complejidad de este grupo extenso de patologías, este capítulo se centra fundamentalmente en las enfermedades tratables.

OBSERVACIONES GENERALES

En la práctica clínica no hay que pensar solo en aquellas enfermedades más frecuentes, sino que es tanto o más impor tantepensar en las tratables, aunque estas sean causas raras de enfermedad.

Signos y síntomas que sugieren un trastorno neurometabólico:

◦           Historia familiar positiva, consanguinidad.

◦           Aparición de síntomas neurológicos en forma de brotes, descompensaciones.

◦           Ralentización/estancamiento del desarrollo o regresión.

◦           Pérdida progresiva de visión y/o audición.

◦           Afectación simultánea de diferentes sistemas neurológicos.

◦           Hallazgos sugestivos en la neuroimagen.

◦           Participación de otros órganos además del sistema nervioso.

Un síntoma neurológico no explicado que aparece a
cualquier edad.

El concepto actual de «error innato del metabolismo» (EIM)

va más allá de un simple «stop» en una vía metabólica que hace que se acumulen compuestos anómalos (como en la fenilcetonuria con un aumento de fenilalanina) o que moléculas esenciales para el funcionamiento cerebral estén deficitarias (como el defecto de dopamina en el déficit de tirosina hidroxilasa). El avance en las técnicas de secuenciación masiva ha detectado centenares de nuevos defectos que, finalmente, se han incluido en el concepto ampliado de EIM porque tienen como único condicionante que en su fisiopatología esté implicada la bioquímica independientemente de la existencia o no de un marcador en plasma, orina o líquido cefalorraquídeo (LCR). Así, se incluyen defectos nuevos como la «remodelación lipídica», que es el recambio de moléculas lipídicas de las membranas celulares o funciones celulares como la «autofagia» y el «tráfico». La inmensa mayoría de las enfermedades que se incluyen en el concepto ampliado de EIM son neurológicas y su debut se produce, mayorita-riamente, en la infancia. Tanto la reciente nosología publicada por Ferreira et al, como la clasificación simplificada reportada por Saudubray et al., dan cuenta de esta nueva aproximación. 

Las figuras 1, 2 y 3 reportan los principales conceptos ligados a esta clasificación simplificada y corresponden a las 3 categorías principales:

◦           Enfermedades de moléculas pequeñas por acumulación
o déficit.

◦           Enfermedades de moléculas complejas por acumulación
o déficit.

Enfermedades del metabolismo energético.

Concepto de enfermedad neurometabólica:

  • La definición de EIM ha avanzado enormemente y es más inclusiva en la actualidad.

  • Cualquier enfermedad de origen genético que tenga en su fisiopatología una disrupción de la bioquímica
es considerada como tal.

  • Actualmente hay más de 1.300 EIM diferentes; el 80% afectan al sistema nervioso y son de especial repercusión en pediatría.

Una clasificación simplificada en 3 categorías de patologías, moléculas simples, moléculas complejas y déficit energético, puede ayudar a ordenar las ideas e identificar las principales enfermedades tratables
de cada grupo.

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Figura 1. Enfermedades de las moléculas pequeñas (las señaladas en rojo corresponden a las enfermedades descritas más recientemente).

DHA: ácido docosahexaenoico; ECM: errores congénitos del metabolismo; EIM: error innato del metabolismo; HHH: hiperamonemia, hiperorniti-nemia, homocitrulinuria; MSUD: enfermedad de la orina de jarabe de arce.

HISTORIA Y EXAMEN NEUROLÓGICO

El historial familiar, que incluye la posible consanguinidad y la edad al inicio de los síntomas son cruciales para llegar a la sospecha de un trastorno neurometabólico. Se deben considerar específicamente 5 aspectos:

  • Afectación multisistémica: incluye funciones neurosensoriales, como la visión, la audición y parámetros de crecimiento, pero también la repercusión visceral, muscu-loesquelética y de la piel; en realidad, cualquier órgano o sistema puede estar afecto.

  • Estabilidad/progresión del cuadro clínico: trastornos metabólicos que afectan a moléculas pequeñas manifiestan, a menudo, un cuadro neurológico estable mientras que los que afectan a moléculas complejas y a defectos energéticos no tratables pueden llevar a una progresión y a un carácter neurodegenerativo.

  • Afectación multineurológica: los trastornos neurometabólicos suelen presentar a lo largo del tiempo más de un síntoma neurológico. No obstante, síntomas aislados, como un retraso en el desarrollo psicomotor, pueden estar presentes durante varios años antes del inicio de otros síntomas adicionales.

  • Asimetría de los síntomas: la aparición asimétrica de los síntomas (como distonía unilateral, hemiparesia, etc.) no va en contra de una enfermedad neurometabólica. Aunque la evolución de estas enfermedades suele dar lugar a maniestaciones clínicas generalizadas, detectar manifestaciones unilaterales no es infrecuente.

  • Fluctuación de los síntomas y desencadenantes: en defectos hereditarios del metabolismo intermediario (moléculas pequeñas que presentan defectos por acumulación), los síntomas suelen fluctuar y pueden estar desencadenados por infecciones intercurrentes o ingesta alimentaria con exceso de proteínas. En trastornos de los neurotransmisores con disfunción dopaminérgica, la alteración de la marcha y los movimientos anormales empeoran a lo largo del día y mejoran con el sueño. En el déficit de transporte de glucosa cerebral (GLUT-1), la epilepsia, la ataxia y los movimientos anormales empeoran con el ayuno y mejoran tras la ingesta alimentaria.

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS DE LOS EIM

Retraso psicomotor y discapacidad intelectual

La discapacidad intelectual es una condición que afecta hasta al 3 % de la población, con un enorme impacto para el individuo en la vida, en la familia y en la sociedad.

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Establecer un diagnóstico etiológico es un gran reto, ya que el espectro de causas posibles es enorme y el rango de investigaciones de diagnóstico es extenso y costoso.

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Figura 2. Enfermedades de las moléculas complejas (las señaladas en rojo corresponden a las enfermedades descritas más recientemente).

BPAN: beta-propeller protein-associated neurodegeneration; CEDNIK: cerebral dysgenesis, neuropathy, ichthyosis and keratoderma; TANGO 2:

transport and Golgi organization 2.

Un informe de la Academia Americana de Pediatría

(2014) incluye a los test metabólicos como primera línea de investigación de la discapacidad intelectual, junto con los microarrays y el estudio del síndrome de X frágil. Los estudios de primera línea se incluyen en la tabla 1. En líneas generales, el cribado neonatal ofrece una detección precoz de aquellos EIM que, de no ser diagnosticados y tratados a tiempo, serían potenciales causas de discapacidad intelectual, además de otros problemas asociados.

El caso más ilustrativo es la fenilcetonuria, pero también lo es, ahora que puede detectarse con el cribado ampliado, la homocistinuria clásica (defecto de cistationina B-sintentasa).

Otros EIM que pueden presentarse como discapacidad intelectual predominante (no obstante, casi siempre asociada a otros síntomas neurológicos, como el trastorno dentro del espectro autista) son el déficit de succinato semialdehído deshidrogenasa (SSADH), el defecto del transportador de creatina cerebral y defectos de las purinas, como el déficit de adenilosuccinato liasa (ADSL).

Epilepsia

La epilepsia es un signo importante que aparece en muchos trastornos metabólicos.

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En niños que presentan convulsiones febriles o bien síndromes epilépticos bien definidos que responden rápidamente al tratamiento antiepiléptico adecuado no se justifican las investigaciones metabólicas. Sin embargo, si se da con epilepsia criptogénica difícil de tratar, se deben iniciar investigaciones metabólicas.

La edad de inicio de las crisis es un aspecto importante en el diagnóstico diferencial de la epilepsia metabólica.

Período neonatal.

La gran mayoría de las epilepsias sensibles a las vitaminas comienzan en el período neonatal o en la primera infancia

(Tabla 2). Aunque no son habituales, son trastornos tra-tables. Con frecuencia, las convulsiones neonatales de origen metabólico se expresan clínicamente como combinación de crisis mioclónicas segmentarias, erráticas, localizadas en la cara, las extremidades o bien asociando a la vez convulsiones tónicas. El electroencefalograma (EEG), a menudo, muestra un patrón de brote-supresión. En la tabla 2 se resumen las encefalopatías epilépticas que aparecen en función de la edad.

Respecto al protocolo de tratamiento en neonatos, la piridoxina (B) se considera tratamiento de primera línea en una dosis de 100 mg (o 30 mg/kg) por vía intravenosa u oral en una dosis única, preferiblemente con monitorización con EEG si se administra por vía intravenosa. Pueden ser necesarias dosis elevadas para controlar las convulsiones, al menos en principio. En algunos casos la piridoxina puede llegar a producir una apnea o pausa respiratoria, por lo que se recomienda disponer de equipos de soporte respiratorio durante el tratamiento intravenoso. Si no hay respuesta dentro de las primeras 24 horas, se debe repetir la misma dosis (y posiblemente aumentar hasta 500 mg en total) antes de excluir la respuesta a la piridoxina.

Si hay incertidumbre sobre una respuesta parcial, la pirido-xina debe continuarse a 30 mg/kg día durante 7 días antes de llegar a conclusiones finales. El uso de vitaminas no impide la introducción de fármacos durante este período de tiempo si las convulsiones no se detienen. Se debe considerar la posibilidad de convulsiones dependientes de la piridoxina de inicio tardío en niños de 3 o 4 años e incluso mayores. El ácido folínico (2-3 mg/kg/día) también podría potenciar las respuestas parciales en las crisis piridoxino-dependientes por mutaciones en ALDH7AI, que codifica la antiquitina. El fosfato de piridoxal también se tendría que utilizar ante falta de respuesta a la piridoxina con relación a los déficits de PNPO. La dosis recomendada es de 30-60 mg/kg/día en, al menos, tres dosis. Para evaluar la eficacia, la terapia debe mantenerse durante 5 días.

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Figura 3. Enfermedades relacionadas con el metabolismo energético (las señaladas e rojo corresponde a las enfermedades descritas más recentemente]. ADN: ácido desoxirribonucleico; ARNt: ácido ribonucleico de transferencia; EIM: error inato del metabolismo; NADP/NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.

Tabla 1. Pruebas de laboratorio para estudio de la discapacidad intelectual centrado en trastornosmonogénicos

  • Análisis genéticos, p. ej., microarrays [CGH arrays), considerar síndrome de X frágil

  • Test básicos de laboratorio (hemograma, glucosa, función hepática y renal, equilibrio ácido-básico, lactato, amonio, creatina fosfocinasa, ácido úrico)

  • Función tiroidea

  • Plasma: aminoácidos, homocisteína total, cobre, ceuroplasmina

  • Orina: ácidos orgánicos, glucosaminoglicanos; considerar oligosacáridos, ácido siálico, purinas y pirimidinas, metabolitos de creatina (guanidino acetato, relación creatina/creatinina)

Si el déficit de biotinidasa no se puede descartar rápidamente, también se puede administrar biotina: 10-100 mg/ día. Los ácidos orgánicos urinarios deben analizarse antes de comenzar el tratamiento. La actividad de biotinidasa plasmática seguirá siendo diagnóstica a pesar de la terapia.

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En la encefalopatía epiléptica de inicio neonatal no se deben esperar los resultados de las investigaciones metabólicas para comenzar el tratamiento. Básicamente, este se aplica mientras se esperan los resultados. Todos los recién nacidos con convulsiones de causa desconocida deberían realizar una prueba terapéutica con piridoxina o piridoxal fosfato, ácido folínico y biotina.

Tabla 2. Errores innatos del metabolismo que se manifiestan con epilepsia como signo predominante en función de la edad

         PERIODO NEONATAL

-Epilepsia piridoxino-dependiente  

(déficit de antiquitina; gen ALDH7A1)

-Déficit de piridoxal fosfato [PNPO]

-Déficit de biotinidasa

-Deficit de holocarboxilasa sintetasa

-Déficit de síntesis de serina

-Déficit de cofactor molibdeno y de

sulfito oxidasa

-Enfermedad de Menkes

-Hiperglicinemia no cetósica:

solo tratable parcialmente; en general

mal pronóstico

-Enfermedades peroxisomales, mitocondriales

y defectos de la glucosilación

-Lipofuscinosis ceroideas, formas congénitas

                         INFANCIA

 

-Déficits de síntesis de creatina

-Déficit de transporte de glucosa cerebral GLUT-1

-Epilepsia que responde a la uridina ICAD]

Defectos del metabolismo del folato
(FOLR1, remetilación)

-Enfermedades de los neurotransmisores (defectos de síntesis de BH4, AADC)

-Enfermedades peroxisomales, mitocondriales y defectos de la
glicosilación, lipofuscinosis ceroideas (el tratamiento enzimático se ha iniciado recientemente), defectos de la autofagia,
sialidosis, gangliosidosis, defectos de las purinas

                      ADOLESCENCIA

-Déficit de transporte de glucosa cerebral
GLUT-1

-Epilepsia que responde a la uridina ICAD

Defectos del metabolismo del folato
(FOLR1, remetilación)

-Enfermedades de los neurotransmisores (defectos de síntesis de BH4, AADC)

-Enfermedad de Lafora

-Lipofuscinosis juvenil

-Enfermedades mitocondriales y lisosomales

Las enfermedades tratables están destacadas en negrita. AADC: decarboxilasa de aminoácidos aromáticos; BH4: tetrahidrobiopterina; FOLR1: receptor 1 de folato; GLUT-1: transportador de glucosa cerebral de tipo 1

Infancia

En la infancia, varios trastornos se presentan con epilepsia como síntoma predominante (Tabla 30-3), entre ellos la deficiencia de biotinidasa, la deficiencia de GLUT-1, la lipofusci-nosis neuronal ceroida infantil (CLN1), deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT), así como la deficiencia del transportador de creatina y la enfermedad de Menkes. Las formas de dependencia de piridoxina de inicio tardío pueden comenzar durante la primera infancia o más tarde. En estos trastornos, las convulsiones pueden ser (parcialmente) resistentes al tratamiento con fármacos antiepilépticos conven-cionales. A continuación, se exponen ejemplos de algunas de estas enfermedades con posibilidades terapéuticas.

Deficiencia de GLUT-1

La glucosa llega al cerebro cruzando la barrera hematoence-fálica mediada por GLUT-1. La deficiencia de GLUT-1 se caracteriza por hipoglucorraquia persistente (un nivel bajo de glucosa en LCR <2,7 mmol/I) en ausencia de hipoglucemia y con lactato y alanina normales o bajos en el ICR. El nivel absoluto de glucosa en el LCR es más sensible que la relación LCR/plasma. Aunque el fenotipo neurológico puede variar de un caso a otro, la epilepsia que comienza en la infancia es una forma frecuente de presentación. Las manifestaciones clínicas varían de leves a graves e incluyen microcefalia adquirida, retraso del desarrollo, signos piramidales, un trastorno del movimiento complejo con distonía, ataxia y espasticidad y diferentes formas de convulsiones, incluidas convulsiones mioclónicas resistentes a fármacos antiepilépticos. La deficiencia de GLUT-1 y, en particular, las crisis se pueden tratar eficazmente con la dieta cetogénica. En el análisis de mutaciones de SIC2A1 que codifica GLUT-1, las mutaciones suelen ser de novo, pero se han descrito casos familiares con transmisión autosómica dominante.

Deficiencia de GAMT y otros síndromes de deficiencia de creatina cerebral

La creatina es crucial para el metabolismo energético y como molécula señalizadora. Se sintetiza en un proceso de 2 pasos: el primero está mediado por arginina-glicina amidinotransferasa (AGAT) y el segundo por guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT). Además, se requiere un transportador (CRTR) (el gen que lo codifica está ligado al cromosoma X para el transporte de creatina al cerebro y los músculos. Los trastornos de la síntesis y el transporte de creatina producen retraso psicomotor y epilepsia que, con frecuencia, es refractaria a los fármacos antiepilépticos convencionales. En todos los tras-tornos, la baja concentración de creatina en el cerebro se demuestra por una disminución o ausencia grave del pico de creatina en la resonancia magnética espectroscópica (MRS) cerebral. En la deficiencia de GAMT, el guanidinoacetato y otros compuestos guanidino están elevados. La epilepsia es especialmente prominente en este defecto e incluye manifestaciones como síndrome de West. Es resistente al tratamiento anticonvulsivo convencional. La deficiencia de GAMT puede tratarse con suplementos de creatina y ornitina con una dieta baja en arginina; esta última para reducir los compuestos de guanidino que parecen ser tóxicos para el sistema nervioso central (SNC). El tratamiento puede frenar la evolución de la enfermedad y la dieta es eficaz para el control de las convul-siones, incluso si se comienza tarde. No existe un tratamiento eficaz en la actualidad para la deficiencia de CRTR.

Deficiencia de biotinidasa

En esta enfermedad la epilepsia comienza, a menudo, a los 3 o 4 meses de vida. El síndrome de West es el síndrome epiléptico más frecuente; y los fármacos antiepilépticos convencionales son ineficaces. La alopecia y la dermatitis (perioral) son pistas clínicas útiles. El desarrollo psicomotor se retrasa de manera muy importante si no se trata y aparecen atrofia óptica y sordera. El lactato en plasma está elevado, al igual que los ácidos 3-hidroxiisovalérico, 3-hidroxipropiónico, 2-metilci-trico y 3-metilcrotonilglicina en orina. Dosis bajas de biotina (de 5 a 10 mg/día) detienen las convulsiones y evitan mayor deterioro. El diagnóstico se realiza fácilmente midiendo la actividad de biotinidasa, en gota de sangre seca.

Infancia tardía y adolescencia

En este grupo de edad, las formas infantiles más tardías (CLN2) y juveniles (CLN3) de lipofuscinosis ceroideas neuronales y los trastornos mitocondriales son los defectos neurometabó-licos más comunes con epilepsia como síntoma prominente.

Cuando la RM craneal muestra lesiones similares a accidentes cerebrovasculares en las regiones occipital o temporal, el diagnóstico más probable es una enfermedad mitocondrial.

La enfermedad de Alpers (POLG) y también el síndrome de MELAS (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis) pueden manifestarse con un estado epiléptico refractario en un niño previamente normal, lo cual es una situación clínica muy difícil. Con respecto al tratamiento antiepiléptico, los medicamentos deben elegirse dependiendo del síndrome epi-léptico, con la excepción del ácido valproico, que se aconseja no utilizar en enfermedades mitocondriales por el riesgo de insuficiencia hepática como efecto secundario.

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Solo unas pocas causas de epilepsia metabólica más allá del período neonatal son susceptibles de tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los fármacos antiepilépticos convencionales deben usarse según el tipo de crisis, de modo sintomático. El ácido valproico debe evitarse en niños con enfermedades mitocondria-les, ya que puede desencadenar una insuficiencia hepática mortal.

Tabla 3. Exámenes de laboratorio en epilepsias de posible causa metabólica

  • Pruebas de laboratorio básicas en plasma glucosa, lactato, amonio, estado ácido-básico, calcio, magnesio, fosfatasas alcalinas)

  • Ácido pipecólico y semialdehído 5-aminoadípico en plasma

  • (convulsiones dependientes de piridoxina)

  • Aminoácidos plasmáticos

  • Homocisteína total en plasma [deficiencia de MTHFR)

  • Ácidos orgánicos en orina [acidurias orgánicas)

  • Sulfitest en orina [deficiencia de cofactor de molibdeno y deficiencia de sulfito oxidasa)

  • Ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA] en plasma:
    trastornos peroxisomales

  • LCR: glucosa (deficiencia de GLUT-1), lactato (trastornos

mitocondriales), 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) (deficiencia de dihidrofolato reductasa y deficiencia de transporte de folato cerebral), aminoácidos (hiperglicinemia no cetósica, defectos de la biosíntesis de serina, deficiencia congénita de glutamina), neurotransmisores (deficiencia de PNPO, descarboxilasa de aminoácidos aromáticos [AADC]

y defectos de síntesis de BH4)

  • Homocisteína en plasma [deficiencia de MTHFR, trastornos de cobalamina)

  • Actividad de biotinidasa en plasma

  • Creatina/creatinina y guanidinoacetato en orina [defectos de sintesis de creatina y defectos del transportador de creatina)

  • Cobre y ceruloplasmina en plasma (enfermedad de Menkes)

  • Purinas y pirimidinas en orina

  • Considerar estudios lisosomales en leucocitos

(p. ej., lipofuscinosis neuronal ceroida infantil [CLN1], enfermedad de Tay-Sachs)

TRASTORNOS DE MOVIMIENTO

 

La ataxia se define como la disminución de la capacidad o coordinación de los movimientos, la incapacidad de mantener una postura normal y el equilibrio. Hay muchas variaciones en el fenotipo clínico de la ataxia, que van desde disfunción cerebelosa pura hasta patrones mixtos (vías extrapiramidales, tronco encefálico y/o participación cortical cerebral) o compromiso del sistema nervioso periférico. Se h identificado una amplia gama de defectos moleculares, enti ellos los trastornos metabólicos clásicos, pero también otr defectos neurogenéticos responsables de este signo neuroligico.

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La ataxia cerebelosa autosómica recesiva (ARCA) co inicio en la edad pediátrica, a temprana edad, es la forma má común. Es importante, como siempre, considerar primer los trastornos tratables (la mayoría de ellos parcialmente tri tables) que dan lugar a la ataxia como un signo prominent Estos incluyen la deficiencia de vitamina E, deficiencia de biotinidasa, abetalipoproteinemia, deficiencia de piruvat deshidrogenasa sensible a tiamina (y/o dieta cetogénica), xantomatosis cerebrotendinosa, la enfermedad de Refsum, déficit de GLUT-1, la enfermedad de Niemann-Pick tipo ( la enfermedad de Hartnup y la deficiencia de coenzima Q10 (ver tabla 4)

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La ataxia cerebelosa aguda en niños, especialmente menores de 3 años, puede ocurrir varias semanas después de una enfermedad causada por un virus.

Las infecciones virales que pueden causar esto abarcan: la varicela, la enfermedad de Coxsackie y el virus ECHO.

Otras causas de ataxia cerebelosa aguda abarcan:

  • Alcohol, medicamentos e insecticidas

  • Sangrado en el cerebelo

  • Infección o absceso del cerebelo

  • Esclerosis múltiple

  • Accidente cerebrovascular del cerebelo

Tabla 4. Investigaciones de laboratorio en ataxias con sospecha de enfermedad metabólica

  • Investigaciones basales de laboratorio en plasma [lactato, amonio, albúmina, glucosa, estado ácido-básico, calcio, magnesio, fosfatasas alcalinas)

  • Aminoácidos en plasma y orina

  • Ácidos orgánicos en orina

  • Vitamina E, actividad de la biotinidasa en plasma

  • Ceruloplasmina en plasma

  • Colesterol y electroforesis lipídica en plasma

  • Coenzima Q10 [tiene mayor valor su cuantificación en músculo)

  • Esteroles [incluidos oxiesteroles) en plasma

  • Ácido fitánico en plasma

  • Estudios de glicosilación de las proteínas en plasma

  • Alfafetoproteína en plasma

  • LCR: glucosa [deficiencia de GLUT-1), lactato (trastornos
    mitocondriales), 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) (deficiencia de dihidrofolato reductasa y deficiencia de transporte de folato cerebral), aminoácidos (enfermedad de Hartnup)

  • Considerar estudios de enfermedades lisosomales si hay
    regresión

  • Considerar estudios de lipidómica plasma/líquido cefalorraquídeo)

  • Considerar las pruebas de panel genético: paneles genéticos de ataxias heredadas y otras técnicas de secuenciación de nueva generación (NGS)

*LCR: Líquido cefalorraquídeo

Los defectos del metabolismo energético que se presentan con ataxia intermitente incluyen como causas más frecuentes el déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) y el déficit de GLUT-1, que puede presentarse con ataxia intermitente (o dispraxia de la marcha) como único hallazgo, especialmente tras períodos largos de ayuno. Las formas leves de defectos de biotinidasa también pueden dar lugar a ataxia intermitente.

La enfermedad de Hartnup, condicionada por un defecto en el transporte de los aminoácidos neutros, también ha sido descrita como causa de ataxia intermitente, asociada a síntomas cutáneos (fotosensibilidad), discapacidad, dificultades de aprendizaje, trastornos de conducta y psiquiátricos, o diarrea.

 

El tratamiento con niacina y dieta hiperproteica puede mejorar los síntomas. El diagnóstico diferencial no metabólico de las ataxias intermitentes son fundamentalmente las canalopatías y la intoxicación farmacológica, en especial con las benzodiacepinas y otros fármacos de acción central.

Ataxias no progresivas

Las ataxias no progresivas tienen un amplio espectro de causas no metabólicas entre las que se incluyen trastornos de la formación estructural del cerebelo, como el síndrome de Joubert.

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Las causas metabólicas de ataxias no progresivas incluyen, entre otros, los defectos de la glicosilación de las proteínas (CDG), la aciduria 4 hidroxibutírica y aciduria L-2-hidroxiglutárica.

En el subtipo de CDG debido a un déficit de fosfomanosa (PMM2-CDG), la RM cerebral muestra atrofia cerebelosa o hipoplasia, que puede estar acompañada de hipoplasia del tronco encefálico. Tanto en las CDG como en la aciduria 4-hidroxibutírica o déficit de SSADH los signos clínicos cerebelosos pueden mejorar con el tiempo. Los trastornos mito-condriales rara vez manifiestan ataxia no progresiva.

Ataxias progresivas

Muchos trastornos neurometabólicos y neurodegenerativos afectan al cerebelo y vienen acompañados de una ataxia marcada que es, a menudo, progresiva. En este apartado se mencionan básicamente aquellas enfermedades que se presentan con ataxia como signo clínico prominente que pueden tener respuesta a algún tipo de tratamiento; si este no se aplica, la ataxia progresa y, además, aparecen otras manifestaciones clínicas. Un ejemplo de este tipo de patologías es la ataxia sensible a la vitamina E (debida a mutaciones en el transportador de tocoferol), que suele asociar retinopatía pigmentaria y que clásicamente se presenta con temblor cefálico y nistagmo como signos iniciales. Un tratamiento tan sencillo como la vitamina E oral, si se administra precozmente, puede normalizar la ataxia y evitar la progresión de otros síntomas.

La xantomatosis cerebrotendinosa es un defecto del metabolismo de los esteroles debido a mutaciones en el gen CYP27A que codifica para una esterol-27-hidroxilasa. De modo característico, en la infancia se presenta en especial con cataratas. No obstante, la ataxia también se va instaurando con el tiempo. También suelen asociar diarrea crónica, xantomas y neuropatía periférica. El tratamiento con ácido quenodesoxicólico permite disminuir los niveles de colestanol, contribuye a la mejoría de los síntomas y evita la progresión de la enfermedad. El grupo de ataxias con deficiencia de coenzima Q10 consta de varios trastornos con defectos moleculares subyacentes parcialmente definidos en los cuales el fenotipo ataxia con apraxia oculomotora merece especial atención. Otros síntomas asociados son la neuropatía periférica, la epilepsia, la discapacidad intelectual y el hipogonadismo. Mutaciones en el gen CABCI (también denominado ADCK3) se han identificado como responsables de un defecto en la biosíntesis de coenzima Q10, ataxia recesiva y epilepsia. Mutaciones en el gen de la aprataxina (AOA1) condicionan además de la ataxia, apraxia oculomotora. El tratamiento con coenzima Q10 oral se ha postulado como una posibilidad terapéutica. No obstante, estos cuadros pueden ser progresivos a pesar de la suplementación.

 

Otros trastornos que suelen estar asociados a la ataxia progresiva son la enfermedad de Refsum (enfermedad peroxiso-mal por acumulación de ácido fitánico debido a un déficit de fitanoil-CoA-hidroxilasa [PAHX], que asocia retinopatía pigmentaria y neuropatía periférica). El tratamiento con disminución de la ingesta de ácido fitánico puede retrasar la evolución de la enfermedad, aunque lo normal es que esta sea progresiva. Los trastornos mitocondriales son, a menudo, causa de ataxia progresiva sin posibilidades de tratamiento hasta la fecha. Estos incluyen las mutaciones en POLGI (en particular 4647A < mutación T) y epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) (8344A < mutación G) y otros síndromes mitocondriales, como encefalomiopatía mitocon-drial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular (MELAS), neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), síndrome de Leigh de herencia materna (MILS) y síndrome de Kearns Sayre (SKS), además de los recientemente descritos defectos de tRNA sintetasas. La ataxia y el deterioro de la marcha pueden estar presentes como un signo asociado en diversos trastornos metabólicos que afectan a la síntesis y remodelación de lípidos complejos y causan neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA) y paraparesia espástica hereditaria (PEH) como fenotipos predominantes. Entre los NBIA, la distrofia neuroaxonal infantil (INAD) es un trastorno neurodegenerativo poco común causado fundamentalmente por un déficit de fosfolipasa A2 (PLA2) que puede debutar precozmente con ataxia, hipotonía y nistagmo.

La enfermedad Niemann-Pick de tipo C, consecuencia de un defecto en el transporte intracelular del colesterol, también puede presentarse con ataxia como un signo clínico promi-nente. El análisis de oxiesteroles en plasma puede ser muy útil y fácil como una investigación de primera línea. Se ha descrito una mejora de la supervivencia gracias al tratamiento con Miglustat.

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Considerar siempre en primer lugar las causas tratables de ataxia: deficiencia de vitamina E, deficiencia de biotinidasa, abetalipoproteinemia, deficiencia de piruvato deshidrogenasa sensible a la tiamina, xantoma-tosis cerebrotendinosa, enfermedad de Refsum, deficiencia de GLUT-1, enfermedad de Hartnup y deficiencia de coenzima Q10. Deben verificarse de forma sistemática en pacientes con ataxia especialmente aquellos con ataxia progresiva): actividad de biotinidasa, niveles de lactato, vitamina E, ácido fitánico, esteroles (inclui-dos oxiesteroles), aminoácidos en plasma y orina, LCR y glucosa en plasma y niveles de Q10 en fibroblastos o músculo. Las ataxias intermitentes a menudo se deben a trastornos no metabólicos. Los diagnósticos diferenciales para estos últimos son las canalopatías y las intoxicaciones farmacológicas.

Distonía, parkinsonismo, corea

Los trastornos del movimiento de tipo extrapiramidal incluyen distonía, parkinsonismo, corea, temblor, mioclono y tics.

Diferentes trastornos del movimiento pueden coexistir en el mismo paciente afectado de una enfermedad metabólica determinada. Sin embargo, la distonía es el tipo predominante de trastorno del movimiento en este tipo de pacientes.

En general, las enfermedades que causan parkinsonismo en adultos pueden presentarse con distonía en niños. Aunque por lo general coexisten otros signos neurológicos, algunos EIM pueden presentarse inicialmente como una distonía aislada (síndrome de Segawa, neurodegeneración asociada a pantotenato-cinasa [PKAN], síndrome de Leigh, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, forma juvenil de leucodistrofia metacromática). Cuando el trastorno del movimiento aparece en el curso de infecciones u otras enfermedades intercurren-tes, el inicio suele ser abrupto y generalizado (como en la aciduria glutárica de tipo I). En otros casos, los trastornos del movimiento se desarrollan a lo largo de la evolución de la enfermedad, normalmente con inicio focal (unilateral, en una extremidad, mano, pie, etc.) y más tarde experimentan una generalización progresiva que puede causar discapacidad grave.

Distonía

La distonía se define por una contracción simultánea y sostenida de grupos musculares antagonistas que causa un tono fluctuante y posturas anómalas. Actualmente, las técnicas genéticas de secuenciación masiva están describiendo un amplio espectro de distonías de origen genético. En función del patrón de herencia, las distonías se pueden dividir en:

  • Formas autosómicas dominantes como las siguientes:
    DYTI-TORIA, DYT5a-GCHI, DYTG-THAPI, DYT1I-
    SGCE; DYT12-ATPIA, discinesias paroxísticas no cine-
    sigénicas (DYT8-MRI, DYTIO-PRIT2, DYT10-PRRI2,
    DYTIO-PRRT2, DYT10-PRRT2-SIC2A1) y enfermedad de Huntington.

  • Formas autosómicas recesivas, como DYTSa-GCHI, DYT5b-

  • TH, enfermedad de Wilson y otros trastornos neurome-tabólicos.

  • Recesivas ligadas a X, como la enfermedad de Lesch-Nyhan.

  • Mitocondriales, como el síndrome de Leigh debido a mutaciones en diversos genes que regulan la función mitocondrial

En muchas enfermedades metabólicas con repercusión neurológica las distonías son manifestaciones relativamente frecuentes. De hecho, casi todos los trastornos neurometabólicos pueden asociar distonía en algún momento de su evolución.

Enfermedades como la aciduria glutárica de tipo I, el síndrome de Leigh, los defectos relacionados con el metabolismo de los metales y de los neurotransmisores se encuentran entre los EIM más prevalentes y son descritos como causa de distonía.

En los últimos años se ha descrito un número creciente de trastornos neurodegenerativos, como los síndromes de tipo NBIA (neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro), los cuales muestran entre sus síntomas la presencia de distonía progresiva y parkinsonismo.

Algunos datos clínicos pueden ser claves para ayudar a orientar la distonía como un signo inicial de una enfermedad neurometabólica. Por ejemplo, si la distonía aparece abruptamente, se generaliza de manera rápida y tiene como desencadenantes cuadros febriles/infecciosos intercurrentes; si presenta fluctuación a lo largo del día o aparece en forma de brotes, la probabilidad de padecer un EIM es elevada. El déficit en GLUT-1 puede causar discinesia paroxística inducida por el ejercicio y también trastornos de movimiento complejos, incluso sin epilepsia. Obviamente, en todos los casos es importante considerar primero aquellos EIM para los cuales es posible una intervención terapéutica efectiva, como los síndromes de distonía que responden a la I-dopa (enfermedad de Segawa y otras deficiencias de neurotransmisores), síndromes de deficiencia de creatina cerebral (aunque los movimientos anormales responden poco al tratamiento en estos casos), síndrome de deficiencia de folato cerebral, enfermedad de Wilson, homocistinurias, déficit de biotinidasa, déficit del transporte de tiamina y déficit de GLUT-1. Como ya se ha comentado previamente, en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C se ha descrito una mejoría en la supervivencia con el tratamiento con Miglustat.

A continuación, se describen algunas de estas enfermedades tratables, ya que uno de los objetivos de esta unidad es destacar al máximo los EIM que responden a algún tipo de tratamiento, para que no pasen inadvertidos.

Defectos del metabolismo de las aminas biógenas

Estas enfermedades que afectan al metabolismo de la dopamina y la serotonina (síntesis, catabolismo y transporte) incluyen actualmente una docena de defectos. Algunos de ellos son defectos de la síntesis de tetrahidrobiopterina (BH4). Sin embargo, no todos pueden detectarse ya en el cribado neonatal porque asocian hiperfenilalaninemia (como los déficits de 6-piruvoil-tetrahidrobiopterina sintasa [PTPS], dihidropte-ridina reductasa [DHPR]), pero otros no (enzima trifosfato de guanosina ciclohidrolasa [GTPCH], sepiapterina reduc-tasa). Además de los defectos de BH4, mutaciones en otros genes, como la tirosina hidroxilasa (TH), y la decarboxilasa de los aminoácidos aromáticos (AADC) también producen cuadros similares. Se caracterizan, en las presentaciones muy precoces, por cuadros de «parkinsonismo» asociado a movimientos discinéticos y retraso psicomotor. Presentaciones más tardías, más allá del 1° año de vida, son más leves y pueden presentarse como distonías aisladas localizadas en una extremidad en particular y tener un carácter progresivo si no se tratan. La enfermedad de Segawa o el déficit de GTPCH en su forma dominante cursa con la aparición de distonía-parkinsonismo o bien trastornos de la marcha que simulan para-paresias espásticas que suelen tener un predominio vespertino.

Muchos pacientes han recibido el diagnóstico de parálisis cerebral. Otros síntomas característicos son las crisis oculógi-ras (desviación de la mirada hacia arriba, sostenida, asociada normalmente a una sensación dolorosa y síntomas vegetati-vos), la ptosis palpebral y los trastornos de la regulación de la temperatura. El estudio de los metabolitos de la dopamina y serotonina en el ICR es útil en el diagnóstico. Del mismo modo y más en la actualidad, los estudios genéticos a través del exoma detectan muchos de estos defectos. La respuesta generalmente a la L-dopa + carbidopa y otros fármacos es variable, pero en algunas de estas enfermedades (como la enfermedad de Segawa) produce una normalización total de la sintomatología.

Aciduria glutárica de tipo I

Es una enfermedad autosómica recesiva debida a mutaciones en la enzima glutaril-coA deshidrogenasa, la cual regula el catabolismo de la lisina. La forma más frecuente de presentación aparece de manera abrupta, por lo general entre los 6 y 18 meses de edad con síntomas similares a una encefalitis en un contexto infeccioso que, a menudo, es una gastroen-teritis. Los pacientes inician de manera súbita una regresión motora asociada a movimientos distónicos y coreoatetósicos focales o generalizados. Además, presentan una hipotonía de tronco muy importante. La neuroimagen es muy característica y muestra signos de hipoplasia frontotemporal y de hiperintensidad de núcleos de la base (estriado). La macrocefalia está presente en el 70% de los casos. Hay formas insidiosas en las que no existen estas crisis agudas, aunque sí torpeza motora, retraso motor y pueden presentar a lo largo de la evolución de la enfermedad algún tipo de trastorno del movimiento menos marcado (discinesias periora-les, temblor). Los ácidos orgánicos revelan aumento de ácido glutárico y 3-OH- glutárico; de igual modo, el perfil de acilcarnitinas también es de ayuda diagnóstica. El tratamiento consiste en una dieta hipoproteica con restricción en lisina y medidas especiales en situaciones de aumento catabólico, como las infecciones, ayuno prolongado, etc., además de la suplementación con carnitina. Esta enfermedad se detecta en el cribado neonatal, lo cual ha cambiado radicalmente la evolución natural. El 90 % de los pacientes diagnosticados de forma precoz se mantienen libres de síntomas si siguen una dieta adecuada y los controles médicos necesarios desde los primeros días de vida.

Enfermedad de Wilson

Esta es una enfermedad recesiva debida a un defecto en el transportador ATP7B que lleva a un depósito anómalo de cobre en el hígado, cerebro y otros tejidos. Normalmente, en la edad pediátrica las manifestaciones hepáticas son las más comunes. No obstante, los signos neurológicos pueden aparecer ya sobre los 10 años de edad y, en algunos casos, se han descrito pacientes sintomáticos a los 4-5 años.

En niños, los síntomas neurológicos son insidiosos y asocian disartria, incoordinación de movimientos voluntarios, temblor, distonía y síndrome rígido-hipocinético (parkinsonismo). También se ha descrito microescritura y trastornos de conducta, psiquiátricos y del estado de ánimo (cuadros depresivos). El anillo de Kayser-Fleischer como manifestación ocular es patognomónico de la enfermedad. La RM muestra una hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2 de los núcleos lenticular, tálamo, tronco, claustro y sustancia blanca. El contraste entre la intensidad normal-baja del núcleo rojo y la sustancia negra y la hiperintensidad anormal del tegmento son responsables del signo de «los ojos del panda». Los niveles de ceruloplasmina y cobre en plasma están disminuidos y los de cobre en orina, aumentados. La terapia inicial con zinc para asintomáticos/presintomáticos parece segura y eficaz.

Déficit de transporte de tiamina

Mutaciones en el gen SIC19A3 causan una disminución en la actividad de la proteína de transmembrana que funciona como un transportador de vitamina B, o tiamina. Los fenotipos clínicos incluyen hiperlactacidemia y afectación de los núcleos de la base que simula la encefalopatía de Wernicke.

Suelen presentar crisis agudas de descompensación, también en contextos infecciosos y de estrés metabólico, con distonías de aparición aguda o subaguda, y neuroimagen característica (hiperintensidad en T2 de caudado, putamen y tálamo medial). Además, se pueden ver afectados el tronco y el cerebelo. Los pacientes suelen responder al tratamiento con tiamina oral (Tabla 5).

Tabla 30-5. Exámenes de laboratorio en pacientes con distonías

Exámenes para causas tratables de distonía

  • Aminas biógenas, pterinas, glucosa, ácido fólico y tiamina en el LCR

  • Aminoácidos plasmáticos y urinarios y homocisteína total

  • en plasma

  • Derivados de la creatina y guanidinoacetato en orina

  • Cobre (plasma y orina), ceruloplasmina (plasma)

  • Manganeso (plasma), hemograma (policitemia)

  • Actividad de biotinidasa plasmática

  • Oxisteroles en plasma

Distonía asociada con signos neurológicos adicionales

  • Parkinsonismo: aminas y pterinas biógenas en el LCR, cobre y ceruloplasmina, lactato, piruvato, aminoácidos plasmáticos, considerar estudios mitocondriales, gen PANK2 y otros genes

  • NBIA dependiendo de la RM y otros hallazgos clínicos, y genes de parkinsonismo juvenil

  • Mioclono: ácidos orgánicos en orina, gen DYT5; considerar investigaciones mitocondriales y lisosomales

  • Retraso en el desarrollo y la espasticidad: ácido úrico en plasma y orina, purinas en orina, lactato, piruvato, aminoácidos en plasma, ácidos orgánicos, manganeso; dependiendo de otros datos, considerar investigaciones para enfermedades mitocondriales o lisosomales

  • Ataxia cerebelosa: ácidos orgánicos en orina, plasma y aminoácidos en orina, estudios de vitamina E, colesterol y triglicéridos en plasma; considerar investigaciones para mitocondriales, gen de aprataxina (si hay apraxia oculomotora) y estudios inmunológicos (ataxia-telangiectasia); dependiendo de otros datos, considerar Niemann-Pick C, ataxias espinocerebelosas y síndromes de NBIA

Distonía generalizada brusca (especialmente en estado catabólico]

  • Ácidos orgánicos en orina (incluidos los ácidos glutárico

  • y 3-hidroxiglutárico), lactato, piruvato, aminoácidos plasmáticos (considerar otros estudios mitocondriales y PDH), tiamina en el LCR (generalmente baja en la deficiencia del transportador de tiamina). Considerar DYT12 [ATP1A3)

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  • La distonía es un síntoma importante en muchas enfermedades neurometabólicas y, generalmente, se asocia a otros signos neurológicos.

  • Si la distonía aparece en el contexto de enfermedades intercurrentes, se presenta de forma abrupta y se generaliza de manera repentina, o si es focal, pero tiene una generalización progresiva y rápida, es muy probable que sea causada por un trastorno metabólico.

  • Los estudios en el LCR son necesarios si los exámenes de primera línea no han detectado la etiología. Ade-más, debe ensayarse la L-dopa, especialmente cuando el análisis del LCR revela valores baios de metaboli-tos de dopamina.

  • Se debe considerar también un ensayo terapéutico con tiamina en la distonía de origen desconocido.

Parkinsonismo o síndrome rígido acinético

El parkinsonismo es un síndrome neurológico frecuente en la edad adulta, pero muy inusual en la infancia. Las formas tempranas de parkinsonismo tienen características distintivas en comparación con el parkinsonismo en adultos y, en general, el concepto «síndrome rígido hipocinético», «distonía-parkin-sonismo», «parkinsonismo plus» y «parkinsonismo-complejo» son más precisos en niños. Los IEM constituyen un grupo importante entre las causas genéticas del parkinsonismo en la edad pediátrica. Los principales EIM que causan parkinsonismo son:

  • Enfermedades de los metales, como la enfermedad de Wil-son, la deficiencia del transportador de manganeso y los síndromes de NBIA.

  • Defectos de los neurotransmisores (como ya se mencionó dentro de las causas de distonía de inicio temprano y dis-tonía-parkinsonismo).

  • Enfermedades lisosomales: en este grupo, se debe considerar especialmente la lipofuscinosis ceroidea (CNI), la GM1, la enfermedad de Niemann-Pick C y la xantomatosis cerebrotendinosa (CTX).

  • Defectos del metabolismo energético: POLG y diferentes enfermedades mitocondriales pueden exhibir características de parkinsonismo. Recientemente se han descrito defectos de la síntesis de ARN mitocondriales, como el WARS, como causa de parkinsonismo precoz. Una categoría emergente de EIM como son los defectos de la vesícula sináptica también se presentan de este modo.

Corea

El término corea deriva de la palabra griega «coreia», que significa 'danza' y se refiere a movimientos espasmódicos, rápidos e involuntarios de la cara, el cuello y los músculos proximales de las extremidades. Puede extenderse a los músculos orofaríngeos y generar dificultades para tragar. Los movimientos coreicos aparecen en la aciduria glutárica tipo I (en el contexto del síndrome discinético agudo grave), enfermedad de Lesch-Nyhan, PKAN y otros síndromes de NBIA, homocistinuria y Niemann-Pick C, entre otros (Tabla 6).

Tabla 6. Enfermedades metabólicas que pueden presentarse con corea

  • Aciduria glutárica I

  • Otras acidurias orgánicas, como la aciduria propiónica y la aciduria metilmalónica

  • Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa IGAMTI

  • Homocistinuria

  • CLN infantil

  • Síndrome de Lesch-Nyhan

  • Niemann-Pick C

  • PKAN y otros síndromes de NBIA

  • Defectos de síntesis de BH4 y otros defectos de los neurotransmisores

  • Enfermedad de Wilson

  • Galactosemia

  • Deficiencia cerebral de folato debido a mutaciones FOLR

  • Deficiencia de GLUT-1

  • Deficiencia de cofactor de sulfito oxidasa molibdeno

  • Hiperglicinemia no cetósica

CLN: lipofuscinosis neuronal ceroida; FOLR: receptor del folato; GLUT-1: transporte de glucosa cerebral; NBIA: neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro; PKAN:

neurodegeneración asociada a pantotenato-cinasa.

Espasticidad

La espasticidad es una situación clínica muy común en neurología pediátrica y del adulto. Tiene su base en una disfunción del sistema piramidal que deriva en una hiper-tonía sostenida con hiperreflexia. El control de los movimientos voluntarios se logra a través de las neuronas motoras superiores en la corteza motora del cerebro, que envía sus axones a través del tracto corticoespinal para conectarse a las neuronas motoras inferiores en la médula espinal.

La espasticidad es el resultado del daño en las neuronas motoras superiores o del tracto corticoespinal. Los síntomas pueden variar desde hipertonía leve a espasmos musculares graves e incluyen, además, aumento de los reflejos tendinosos profundos, clono y debilidad. Dependiendo de la región anatómica afectada, la espasticidad puede ser más evidente o restringirse a las extremidades inferiores (diplejía o paraplejía espástica), a un lado del cuerpo (hemiplejía espástica) o afectar a las cuatro extremidades (cuadriplejía o tetraparesia espástica).

En los niños, la mayoría de los episodios relacionados con el daño motor se producen al final del embarazo y en el parto, como la prematuridad, la asfixia neonatal, el trauma al nacer o las infecciones. Las manifestaciones clínicas resultantes suelen agruparse bajo el término general parálisis cerebral.

 

Además, las lesiones traumáticas y las infecciones del SNC que tienen lugar más adelante, así como las condiciones genéticas (incluidos los EIM), también pueden provocar espasticidad. Dado que algunos de estos trastornos metabólicos son tratables y permiten el asesoramiento genético familiar, es importante incluirlos en el enfoque diagnóstico de la espasticidad.

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La espasticidad en los trastornos metabólicos se asocia en general con otros síntomas neurológicos y extra-neurológicos.

Puede aparecer de manera aguda y estar relacionada con signos de intoxicación metabólica, como pérdida de conciencia o vómitos. Sin embargo, algunos trastornos pueden debutar con paraparesia espástica aislada, como la adrenoleucodis-trofia ligada al cromosoma X, defectos de la remetilación del metabolismo de la homocisteína, síndrome HHH (hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinuria), deficiencia de arginasa y enfermedad de Segawa.

 

Los componentes principales del sistema motor (neuronas motoras y mielina) son extremadamente vulnerables a los EIM. Esta es la razón por la cual los trastornos del metabolismo intermediario (moléculas pequeñas) y las moléculas complejas pueden presentar espasticidad. Los trastornos que interfieren con el metabolismo de la mielina, la síntesis y la remodelación de los lípidos complejos, los defectos en la producción de energía y las pequeñas moléculas tóxicas a menudo causan lesiones en el tracto piramidal. De hecho, casi todas las enfermedades neurometabólicas progresivas terminan manifestando diferentes grados de espasticidad.

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  • Se debe considerar la posibilidad de un EIM en todos los niños con diagnóstico de parálisis cerebral, pero sin antecedentes de lesión cerebral perinatal o posnatal (prematuridad, hipoxia, infecciones, lesión cerebral traumátical.

  • En los EIM la espasticidad tiende a ser sindrómica o complicada (están implicados otros signos neurológicos y/u otros órganos). Sin embargo, en algunos casos, la espasticidad puede permanecer aislada durante mucho tiempo.

  • La espasticidad es, probablemente, el signo neurológico más común en los trastornos neurometabólicos.
    Por tanto, es importante buscar con cuidado otros signos clínicos asociados.

Errores innatos del metabolismo tratables con DI/tetraparesia prominente

Los trastornos del ciclo de urea, como la deficiencia de arginasa, pueden causar espasticidad progresiva, convulsiones y discapacidad intelectual con hiperamonemia relativamente leve. El síndrome HHH (hiperamonemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria) es un trastorno del transporte de ornitina entre el citoplasma y las mitocondrias que causa diplejía espástica progresiva, además de otros signos de disfunción neurológica. La investigación habitual debe incluir amonio en plasma y aminoácidos (tanto en plasma como en orina).

Las estrategias terapéuticas consisten en dieta hipoproteica y depuradores del amonio.

La deficiencia de biotinidasa también puede manifestarse con paraparesia espástica progresiva. Puede mejorar con bio-tina (5-20 mg/día). La medición de la actividad de biotinidasa plasmática revela el diagnóstico.

Los defectos de la remetilación de la homocisteína pueden conducir a la desmielinización de los tractos piramidales y producir una degeneración combinada subaguda de la médula espinal. Es importante medir la concentración de aminoácidos plasmáticos, homocisteína total y folato en cada paciente con espasticidad aislada, ya que puede ser el único signo clínico durante un largo período de tiempo. La combinación de betaína (hasta 10 g/día en 3 dosis), ácido fólico (5-10 mg/día) e hidroxicobalamina (0,5-1 mg/día por vía oral) no es tan efectiva para resolver la espasticidad, pero sí lo es para otros síntomas neurológicos o psiquiátricos relacionados con estos defectos.

La xantomatosis cerebrotendinosa es un trastorno de los esteroles que puede presentarse con espasticidad progresiva a partir de la segunda década de la vida. El diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado pueden obviar esta complicación. Como ya se ha mencionado en este capítulo, a menudo se presentan otros signos clínicos, como enfermedad hepática neonatal, cataratas o neuropatía periférica.

Los niveles elevados de colestanol en plasma y precursores de ácidos biliares (en plasma u orina) son diagnósticos. El tratamiento con ácido quenodesoxicólico (750 mg/día) y estatinas mejora e incluso puede revertir totalmente la sintomatología neurológica.

Los defectos de síntesis de dopamina, especialmente la deficiencia de GTPCH I (enfermedad de Segawa), como se ha comentado previamente, pueden presentar signos piramidales y, en algunos casos, la distonía de las extremidades inferiores puede simular una paraparesia espástica. Por tanto, el estudio del ICR y un ensayo con L-dopa son aconsejables en todos los pacientes con paraparesia espástica inexplicada o parálisis cerebral espástico-distónica.

Deficiencia de vitamina EAunque la ataxia es la forma predominante de presentación a nivel motor, la espasticidad puede aparecer junto con neuropatía periférica y retinitis pigmentosa. Los hallazgos de laboratorio incluyen: vitamina E sérica entre baja y ausente, y colesterol sérico alto, triglicéridos y lipoproteínas normales.

Las altas dosis de vitamina E (400-1.200 UI/día) mejoran la función neurológica.

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  • Determinación de aminoácidos, actividad de biotinidasa, homocisteína total, folato, colestanol y vitamina E en todos los pacientes con espasticidad de origen desconocido.

  • Considerar una prueba terapéutica con L-dopa y estudios en LCR para determinación de los neurotrans-misores y el folato.

Espasticidad progresiva asociada a múltiples signos neurológicos y deterioro global

Este es un grupo de trastornos heterogéneos que generalmente se manifiesta con un cuadro neurológico complejo en el que la espasticidad progresiva es una de las características princi-pales. Con frecuencia están presentes la neuropatía periférica y afectación visual, auditiva y visceral. La RM cerebral puede revelar patrones específicos potencialmente muy útiles en el enfoque diagnóstico.

En los trastornos lisosomales, algunas de las enfermedades más representativas pueden manifestar espasticidad, como la enfermedad de Krabbe, la leucodistrofia metacromática, mucopolisacaridosis (MPS) III, fucosidosis y manosidosis. La adrenomieloneuropatía ligada al cromosoma X puede presentarse con espasticidad como un signo aislado durante mucho tiempo, mientras que en la adrenoleucodistrofia pueden aparecer problemas cognitivos y conductuales antes de las manifestaciones motoras. La RM cerebral suele ser muy útil en el enfoque diagnóstico. En los trastornos mitocondriales, la afectación del tracto piramidal también es frecuente. Sin embargo, otros signos y síntomas, a menudo, guían el enfoque diagnóstico. La distrofia neuroaxonal debida a mutaciones en PLA2G6, que codifica la fosfolipasa A2 y otras causas de síndromes de NBIA, manifiesta una regresión neurológica progresiva y degeneración axonal (cuerpos esferoides) en el sistema nervioso, así como imágenes características en los ganglios basales de depósito de hierro. Algunas acidurias orgánicas cere-brales, como la enfermedad de Canavan (N-acetilapartato de MRS elevado en orina y cerebro) o la aciduria L-2-hi-droxiglutárica, son ejemplos de leucodistrofias infantiles que muestran diferentes grados de espasticidad progresiva y patrones de RM bien definidos.

Paraparesia espástica hereditaria

La paresia espástica hereditaria (PEH) es un grupo heterogéneo de trastornos genéticos en los que la característica principal es la espasticidad progresiva en las extremidades inferiores debida a la disfunción del tracto piramidal. Hay más de 50 tipos genéticos de PEH, muchos de ellos descritos en los últimos años.

 

La mayoría se presentan como síndromes PEH complejos (la espasticidad se asocia con otros signos neurológicos). Un grupo emergente de PEH de origen metabólico son los defectos de la biosíntesis y remodelación de lípidos complejos que, en general, son formas autosómicas recesivas y complicadas de PEH. La afectación cerebelosa, la neuropatía axonal, signos cutáneos como la ictiosis y las anomalías oculares (como las cataratas y la retinopatía) se encuentran entre los síntomas más comúnmente asociados. La RM a menudo muestra el cuerpo calloso delgado. Hasta ahora se han descrito unos 13 genes diferentes asociados con PEH y defectos en la biosíntesis y remodelación de lípidos. Participan en diferentes funciones biológicas, sobre todo en la remodelación de fosfolípidos y lípidos de membrana (PNPLA6, CYP2UI, DDHD1 y DDHD2), así como en la biosíntesis de esfingolípidos (FA2HB4GALNTI) (Tabla 7).

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  • Solicitar estudios de velocidad de conducción ner-viosa, función visual y auditiva y glucosaminoglicanos/ oligosacáridos en orina en pacientes con múltiples signos neurológicos y espasticidad progresiva.

  • Algunos patrones específicos de RM pueden dar la pista diagnóstica.

  • Considerar la posibilidad de un trastorno cerebral de depósito de hierro en un paciente con espasticidad progresiva, especialmente si los episodios de regresión se desencadenan por episodios infecciosos, e incluso en ausencia de hallazgos específicos de RM cerebral (afectación de los ganglios basales).

  • Los defectos de la biosíntesis y remodelación de lípidos complejos son un grupo emergente de errores innatos del metabolismo que con frecuencia causan PEH.

Tabla 7. Exámenes de laboratorio en la espasticidad

Causas tratables de espasticidad

  • Amonio en plasma, aminoácidos en plasma y orina

  • Actividad de biotinidasa (plasma)

  • Folato y homocisteína total (plasma)

  • Colestanol (plasma), precursores de ácidos biliares (orina y plasma), lipidoma (plasma)

  • Vitamina E, triglicéridos, colesterol y fracciones, morfología

  • eritrocitaria (plasma)

  • Folato y metabolitos de aminas biogénicas (neurotransmisores) en LCR

Espasticidad progresiva con signos de deterioro neurológico

  • Glicosaminoglicanos, oligosacáridos, ácido siálico (orina)

  • Enzimas lisosomales [leucocitos)

  • Ácidos grasos de cadena muy larga (plasma)

  • Lactato, piruvato (plasma)

  • Ácidos orgánicos (orina)

  • Considerar síndromes de NBIA según los hallazgos clínicos

  • y de RM

  • Considerar diferentes genes relacionados con PEH y lipidoma

  • de plasma/LCR

LCR: líquido cefalorraquídeo; NBIA: neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro; PEH: paraparesia espástica hereditaria; RM: resonancia magnética.

C O N C L U S I O N E S 

  • Las enfermedades metabólicas han experimentado un enorme desarrollo en cuanto a la descripción de nuevos mecanismos fisiopatológicos y el aumento en el número de nuevos genes responsables de enfermedad.

  • Diagnosticar las enfermedades metabólicas hereditarias o errores innatos del metabolismo que afectan al sistema nervioso es un gran reto para el pediatra. De hecho, en la actualidad hay alrededor de 1.400 defectos genéticos que de algún modo alteran la bioquímica humana. De estos, aproximadamente, el 80 % afectan al sistema nervioso y el pediatra y el neuropediatra deben conocer su existencia y los signos básicos de sospecha.

  • Las enfermedades neurometabólicas pueden manifestarse con síntomas poco específicos, comunes a otras enfermedades neuropediátricas no metabólicas, como pueden ser el retraso del desarrollo psicomotor, la discapacidad intelectual, la epilepsia y los trastornos del movimiento. 

La sospecha de dichos trastornos es especialmente elevada cuando el curso de la enfermedad es progresivo o cuando aparecen otros síntomas sistémicos asociados. Crisis agudas o recurrentes de manifestaciones neurológicas como la depresión del nivel de conciencia, episodios de movimientos anormales, trastornos de conducta y manifestaciones psiquiátricas abruptas inexplicadas son aspectos de gran peso, sobre todo en el inicio tardío de los EIM. El enfoque diagnóstico inicial está basado en algunos exámenes especializados de laboratorio, pero también en test genéticos de secuenciación masiva.

• A la hora de elegir el plan de investigación de estas enfer-medades, siempre se deben considerar primero aquellas enfermedades tratables. Es importante que el pediatra tenga presente que algunas de estas enfermedades tienen tratamientos sencillos y que, en ocasiones, pueden salvar la vida o cambiar radicalmente su evolución.

ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE

De respuesta al siguiente cuestionario y remita su actividad al correo info@consejomexicanodeneurociencias.org

1. ¿Cuáles son los signos y síntomas que sugieren un trastorno neurometabólico?

2. ¿Qué es una enfermedad neurometabólica?

3. ¿En qué consiste la afectación multisistémica?

4. ¿Qué es la epilepsia y cómo se relaciona con los trastornos metabólicos?

5. ¿Qué tipo de pruebas de laboratorio pueden emplearse para el estudio de la discapacidad intelectual centrado en trastornos monogénicos?

6. ¿Qué es la encefalopatía epiléptica?

7. ¿En que consiste la deficiencia del GLUT-1?

8. ¿Qué es la ataxia, cuantos tipos de esta existen y en que consisten cada uno de ellos?

9. ¿Qué es la disfonía?

10. ¿En qué consiste la enfermedad de Wilson?

11. ¿Qué es el déficit de transporte de tiamina?

12. ¿En qué consiste la espasticidad?

13. ¿Que el el corea?

14. ¿Cómo se asocia la deficiencia de vitamina E con la ataxia?

15. ¿En qué consiste la paraparesia espástica hereditaria?

Es muy importante tomar en consideración que los plazos para la entrega de actividades, aparecerán a un costado del botón que permite el acceso a esta unidad situado en el menú de este diplomado.

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