top of page

NEUROPEDIATRÍA

  • Instagram
  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • YouTube
  • TikTok
CONTENIDO DE LA UNIDAD
  • Material de estudio

  • Imágenes

  • Videos

  • Actividades de aprendizaje

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS EN PEDIATRÍA

OBJETIVOS

  • Conocer que existen las enfermedades neurodegenerativas en la infancia y que constituyen un amplio grupo de enfermedades neurológicas, la mayoría de carácter familiar, con afectación progresiva del sistema nervioso, que cursan con signos y síntomas neurológicos y que suelen conducir a un grado variable de discapacidad o al exitus.

  • Saber que muchas de ellas se han podido encuadrar como encefalopatías genéticas de origen metabólico y de carácter progresivo, algunas aún sin una base bioquímica o genética bien identificada todavía. A su vez, que están emergiendo opciones terapéuticas en algunas de estas enfermedades para frenar la evolución de la enfermedad o
    incluso curarla.

  • Aplicar la experiencia y los conocimientos adquiridos con este capítulo para orientar el diagnóstico inicial. Para ello, se precisa una anamnesis meticulosa que puede evidenciar el carácter progresivo con la pérdida de adquisiciones previamente logradas, la evolución y los antecedentes familiares para orientar la sospecha diagnóstica. La clínica de estas afecciones viene presidida por el deterioro cognitivo, motor, sensorial o por la aparición de una epilepsia.
    Los progresos con la neuroimagen, los avances en las técnicas bioquímicas y especialmente con la biología molecular pueden permitir, en una segunda fase, llegar al diagnóstico.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades neurodegenerativas de la infancia tienen muy diferentes formas de presentación y no siempre es fácil identificar la regresión. Además, en las fases iniciales suele resultar muy difícil establecer el carácter progresivo de la enfermedad. Lógicamente, hay que descartar otras patologías mucho más comunes en pediatría que pueden producir un cuadro similar. En algunas enfermedades degenerativas el deterioro puede ser muy lento y con escasas variaciones en el tiempo. En general, tras una etapa de normalidad o con historia de retraso del desarrollo psicomotor previo se puede iniciar el deterioro. Un intervalo libre y una pérdida de habilidades previamente adquiridas son características frecuentes, pero no constantes, en especial en casos con inicio infantil temprano y en los que la naturaleza progresiva puede ser difícil de determinar. Por ejemplo, el daño estático de la parálisis cerebral puede hacerse más evidente con el desarrollo y dar una falsa idea de progresión. El pediatra tiene, pues, la difícil misión de identificar si realmente se trata del inicio de una enfermedad neurodegenerativa o es una manifestación más de una patología más común. A lo largo del capítulo se aportan datos para intentar resolver esta complicada situación.

GENERALIDADES

Este grupo de enfermedades es muy heterogéneo e incluye muchos trastornos sin un vínculo común entre ellos. Los trastornos degenerativos pueden aparecer a cualquier edad; la edad de inicio es una clave diagnóstica importante. Debido a que no se conoce ningún trastorno biológico específico para estas afecciones, su diagnóstico se basa en la sintomatología clínica, especialmente en una cuidadosa valoración de la historia clínica, la investigación familiar, el examen neurológico y en algunas pruebas de laboratorio, radiológicas, neurofisiológicas, oftalmológicas, bioquímicas y genéticas. La biopsia cerebral que se usó para el diagnóstico de algunos cuadros degenerativos del sistema nervioso central ha sido reemplazada, en las últimas décadas, por biopsias de tejidos periféricos y, sobre todo, por determinaciones genéticas menos invasivas.

Una anamnesis meticulosa evidencia el carácter progresivo con la pérdida de adquisiciones previamente logradas en fases iniciales; la evolución y los antecedentes familiares serán definitivos para orientar la sospecha diagnóstica. La clínica de estas afecciones viene presidida por el deterioro cognitivo, motor, sensorial y por la aparición de una epilepsia que inicialmente responde y después se convierte en refractaria, junto con una afectación neurológica progresiva.

Sin embargo, los pacientes no siempre presentan todas las características específicas para establecer un diagnóstico preciso. Predominará una u otra manifestación clínica según las estructuras cerebrales más comprometidas y no siempre hay un paralelismo estricto dentro de la misma enfermedad.

Las convulsiones y la demencia se consideran más características de la afectación de la sustancia gris, mientras que la espasticidad y la ataxia lo serían de la sustancia blanca. Con todo, a menudo coexisten demencia progresiva, convulsiones, ataxia, trastornos del tono y motricidad, defectos sensoriales, alteraciones retinianas e, incluso y con relativa frecuencia, afectaciones extraneurológicas (renales, hepáticas, cardíacas, digestivas, sensoriales, etcétera).

Algunos pacientes presentan un tipo de herencia, cuadro clínico y evolución relativamente uniformes que permiten establecer entidades clínicas bien diferenciadas, pero son frecuentes las formas incompletas, intermedias o mixtas, lógica consecuencia de la respuesta al tratamiento administrado, del defecto molecular, de la proteína alterada, del déficit enzimático y de la lesión de unas estructuras o funciones determinadas.

Por su polimorfismo clínico, estas afecciones obligan a plantear un amplio diagnóstico diferencial con encefalopatías estáticas, infecciones, tumores, epilepsia, vasculopatías, intoxicaciones e, incluso, cuadros psiquiátricos.

  • Para el diagnóstico hay que valorar los datos clínicos, bioquímicos, enzimáticos, radiológicos, neurofisiológicos y genéticos. En algunos casos solo los hallazgos anatomopatológicos y moleculares podrán confirmarlo. En otros, aun con los estudios más sofis-ticados, no se llega a un diagnóstico exacto e incluso el estudio histológico ultraestructural puede resultar poco específico.

  • El estudio de este grupo de trastornos se ha revolucionado con el progreso de la genética molecular, ya que se pueden detectar secuencias genéticas, mutaciones y deleciones que permiten la determinación precisa del genotipo y el origen genético del trastorno. Cuando el gen ha sido mapeado y clonado, se pueden aplicar métodos apropiados para ayudar a determinar el producto genético anormal, identificar las proteínas alteradas, conocer mejor las bases patológicas e intentar comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y, eventualmente, explorar posibles terapias. Los estudios de ADN pueden permitir el diagnóstico prenatal y procedimientos preimplantacionales.

  • El diagnóstico de forma precoz tiene interés para dar un pronóstico, valorar opciones terapéuticas inmedia-tas, incluso intraútero (aún escasas) o de futuro (terapia enzimática sustitutiva o génica), dar un consejo y asesoramiento genético. Esto posibilita, en muchos casos, un diagnóstico prenatal en la siguiente ges-tación, único medio actual de prevención de estas enfermedades.

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Y DISMIELINIZANTES INTRODUCCIÓN

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Y DISMIELINIZANTES INTRODUCCIÓN

Reproducir video

CLASIFICACIÓN

Han sido múltiples los intentos de clasificación, utilizando diversos criterios clínicos, etiológicos, moleculares y anatomo-patológicos. Ninguno de ellos es completamente satisfactorio, debido al desconocimiento etiopatogénico de muchas afecciones y al hecho de que enfermedades con clínica o anatomía patológica parecida pueden obedecer a etiologías distintas y relacionadas con patogenias variadas. Para intentar una mejor organización para categorizar todas estas enfermedades  se ha realizado una clasificación a partir de la localización del compromiso del sistema nervioso (Tabla 1).

Tabla 1. Enfermedades neurodegenerativas en pediatría

Enfermedades neurodegenerativas de la sustancia blanca

Leucodistrofias desmielinizantes-dismielinizantes

Leucodistrofias hipomielinizantes

  • Origen metabólico:

- Leucodistrofia metacromática y déficit múltiple sulfatasas

- Leucodistrofia de células globoides

- Adrenoleucodistrofia ligada al X

- Otras enfermedades peroxisomales

- Enfermedad de Canavan

- Leucoencefalopatía con afectación del tronco encefálico, ganglios basales, médula espinal y elevación del lactato

- Xantomatosis cerebrotendinosa

- Aciduria L-2-hidroxiglutárica

- Enfermedad de Salla

- Fucosidosis

  • Sin evidencia origen metabólico:

- Enfermedad de Alexander

- Neuropatía axonal gigante

- Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente

- Leucoencefalopatías con megalencefalia y quistes
subcorticales

- Leucoencefalopatía sin megalencefalia y con quistes
subcorticales

- Síndrome de Aicardi-Goutières

- Síndrome de Sjögren-Larsson

- Micorangiopatía de cerebro y retina con calcificaciones y quistes

  • Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y variantes

  • Hipomielinización con atrofia de ganglios basales y cerebelo

  • Leucoencefalopatía hipomielinizante con ataxia y retraso
    dentición

  • Síndrome de Allan-Herndon-Dudley

  • Síndrome de Cockayne A-B

  • Síndrome-18g

  • Displasia oculodentodigital

  • Neuropatía periférica con hipomielinización central, síndrome de Waardemburg y enfermedad de Hirschprung

  • Xeroderma pigmentoso / Cockayne

  • Tricotiodistrofia con fotosensibilidad

  • Hipomielinización con afectación tronco encefálo, médula espinal y paraparesia espástica

Enfermedades neurodegenerativas de la sustancia gris

Enfermedades neurodegenerativas con afectacion difusa

sistema nervioso

  • Enfermedad de Alpers (poliodistrofia cerebral progresiva)

  • Lipofuscinosis ceroidea

  • Enfermedad de Lafora

  • Enfermedad de Menkes

  • Neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN) [distrofia

  • neuroaxonal infantil)

  • Enfermedad de las inclusiones intranucleares

  • Síndrome de Rett

Enfermedades neurodegenerativas con afectación de cerebelo, tronco y cordones medulares

Enfermedades neurodegenerativas con afectación ganglios basales

  • Ataxia de Friedreich

  • Gangliosidosis GM1 y GM2

  • Adrenomieloneuropatía

  • Síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos

  • Síndrome de Marinesco Sjogren

  • Paraparesia espástica

  • Parálisis bulbar progresiva

  • Déficit de vitamina E

  • Abetalipoproteinemia

  • Déficit PDH

  • Ataxia olivo-ponto-cerebelosa

  • Ataxia de Roussy-Levy

  • Encefalomielopatía necrotizante subaguda [síndrome de Leigh)

  • NBIAS (déficit de pantotenato-cinasa PKAN, PLAN, etcétera)

  • Calcificaciones cerebrales y de ganglios basales

  • Enfermedad de los ganglios basales sensibles a la biotina o deficiencia de transportador de tiamina-2

ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DE LA SUSTANCIA BLANCA

Las leucodistrofias comprenden un grupo de enfermedades genéticas que afectan a la sustancia blanca del cerebro y algunos trastornos de la mielina periférica. Pertenecen a un grupo más amplio de afecciones denominadas leucoecefalopatías que incluyen otros trastornos hereditarios, así como trastornos adquiridos que también comprometen la sustancia blanca. En las leucoencefalopatías las características de la neuroimagen pueden parecerse mucho a las de las leucodistrofias propiamente dichas y deben formar parte del diagnóstico diferencial. No hay una clasificación que abarque todos los aspectos de la presentación clínica, las alteraciones morfológicas y las características metabólicas y genéticas. Originalmente, la clasificación de las leucodistro-fias se basaba en características morfológicas; ejemplos son la leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe) y la leucodistrofia metacromática. Sin embargo, con los recientes conocimientos las clasificaciones han variado.

Los términos desmielinización, dismielinización e hipomielinización son términos patológicos y describen los aspectos fisiopatológicos que pueden definirse bien con la imagen (resonancia magnética [RM]). La desmielinización se refiere a la descomposición de la mielina estructural y bioquímica-mente normal (p. ej., en la esclerosis múltiple); la dismielinización denota una mielina estructural y bioquímicamente anormal o inestable (como en la adrenoleucodistrofia), mientras que la hipomielinización indica alteración y retraso en la formación de mielina (p. ej., en la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher). La desmielinización se puede producir involucrando oligodendrocitos y macrófagos como los principales componentes celulares. Los estudios realizados en los últimos años han demostrado la implicación de las proteínas de la matriz extracelular en la estabilización de la membrana de mielina. Las axonopatías y los trastornos de los neurofila-mentos también pueden desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la mielina. A pesar de todos los esfuerzos de diagnóstico y el progreso en las modernas técnicas neurológicas, radiológicas, bioquímicas y genéticas, una proporción sustancial de leucodistrofias en la infancia permanece sin clasificar y la patogenia de muchos trastornos de la sustancia blanca cerebral sigue sin resolverse.

Si bien el inicio de las leucodistrofias suele ocurrir en la primera infancia, el espectro de edad varía desde el período prenatal hasta formas de inicio en el lactante (leucodistrofia de Krabbe) e incluso en el adulto (adrenomieloneuropatía).

Las leucodistrofias representan el tipo clásico de trastornos de la sustancia blanca. Sin embargo, es común en estos procesos que asocien tarde o temprano la disfunción de la sustancia gris.

Unknown.jpeg

Desde el punto de vista clínico, las leucodistrofias se caracterizan por el predominio de la afectación motora, sobre todo con signos piramidales y cerebelosos, deterioro cognitivo en general muy lento y baja incidencia de convulsiones, mioclonías y anomalías electroencefalográficas. Desde el punto de vista de la imagen, todos manifiestan el compromiso de la sustancia blanca que se evidencia mediante RM.

La hiperintensidad en la sustancia blanca en la RM en secuencias T2 es el hallazgo más común en una leucodistro-fia. Las secuencias RM en T1 muestran hipointensidad de la sustancia blanca en las leucodistrofias desmielinizantes e isointensidad o hiperintensidad en las leucodistrofias hipo-mielinizantes. Los hallazgos de la RM, especialmente el tipo y la distribución del compromiso de la sustancia blanca y la presencia de otras características asociadas (quistes, calcificaciones, afectación de la sustancia gris, ganglios basales, cere-belo, tronco encefálico y médula espinal), junto con la edad de inicio y los hallazgos clínicos son datos muy informativos para sospechar una leucodistrofia específica. A su vez, orientan en el procedimiento de diagnóstico y sobre todo en la realización de pruebas bioquímicas o genéticas moleculares.

Las leucodistrofias con una base genética identificada pueden heredarse con carácter autosómico dominante, autosómico recesivo o ligadas al cromosoma X.

Con todos estos avances, la clasificación de las leucodis-trofias ha variado y ahora puede establecerse basándose en las alteraciones de los orgánulos celulares (lisosomas, peroxisomas, mitocondrias), de los elementos estructurales (neurofi-lamentos), de los procesos metabólicos, por la edad de inicio o según el defecto genético. Con fines prácticos, se utiliza en este capítulo la clasificación de las leucodistrofias en desmielinizantes/dismielinizantes e hipomielinizantes. Existe un subgrupo dentro de las leucodistrofias desmielinizantes en el que se conoce el defecto metabólico, por ejemplo, la leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe), la leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Canavan, y otro subgrupo sin defecto metabólico conocido en la actualidad (v. Tabla 1).

Leucodistrofias desmielinizantes/dismielinizantes con defecto metabólico conocido

Leucodistrofia metacromática

La leucodistrofia metacromática es un grupo heterogéneo de enfermedades lisosomales de carácter autosómico recesivo, debido a un defecto en el catabolismo de un esfingolípido (sulfátido), componente esencial de la mielina y de la membrana celular. La mutación en el gen ASA (22 g 13) produce un defecto del enzima arilsulfatasa-A (ARSA), responsable de la clínica de los pacientes. La incidencia de la enfermedad es de 1:40.000 recién nacidos. Hay cuatro formas de presentación.

La forma infantil precoz es la más frecuente y debuta antes de los 24 meses con dolor abdominal, trastorno progresivo de la marcha e inestabilidad. En poco tiempo pierden la deambulación y la sedestación con una clara regresión ya más global, compromiso cognitivo y pueden añadirse crisis epilépticas.

En fases iniciales los reflejos osteotendinosos son difíciles de evocar debido a la neuropatía periférica, pero posteriormente aparece hipertonía, espasticidad e hiperreflexia, atrofia óptica, nistagmos, regresión en el lenguaje con disartria y afasia. Es habitual la rigidez con opistótonos, brazos en flexión y piernas rígidas con pies equinovaros en las últimas fases de la enfermedad.

La forma juvenil se inicia entre los 4 y los 10 años con deterioro en el rendimiento escolar, bradicinesia, confusión y labilidad emocional. También pueden manifestar una lenta regresión motora, distonía, temblor y convulsiones. La forma del adulto debuta después de la pubertad con cambios de personalidad y cognitivos, trastornos psiquiátricos, mutismo y ceguera. Existe otra forma de leucodistrofia debida a la deficiencia múltiple de sulfatasas (arilsulfatasa A, B y C) que combina rasgos toscos, ictiosis, condrodisplasia punteada, hepa-toesplenomegalia y grave retraso del desarrollo.

Debe sospecharse la enfermedad en niños con un trastorno progresivo de la marcha, con espasticidad, ataxia y signos pira-midales. Se puede evidenciar una atrofia óptica y solo aparecen crisis epilépticas en las fases avanzadas. Existe una neuropatía periférica desmielinizante con reducción de las velocidades de conducción nerviosa sensitiva y particularmente motora.

En casi todos los casos hay una hiperproteinorraquia muy característica. La neuroimagen demuestra cambios progresivos en la sustancia blanca periventricular de predominio frontal, respetando las fibras en «U» y con compromiso del cuerpo calloso y tractos piramidales (Fig. 1). El diagnóstico se confirma mediante la demostración de material meta-cromático en orina, la medición de ARSA en fibroblastos y la mutación en el gen ASA. Es importante el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

No existe tratamiento curativo. El trasplante de médula ósea o de sangre del cordón umbilical y la terapia génica con células madre hematopoyéticas lentivirales pueden detener la progresión de la enfermedad en casos muy iniciales o pre-sintomáticos. Se están ensayando diferentes opciones terapéuticas.

Captura de pantalla 2023-05-14 a la(s) 19.57.03.png

Figura 1. Leucodistrofia metacromática. RM con recuperación de inversión atenuada de fluido flair con alteración de la señal de la sustancia blanca periventricular de predominio posterior.

Leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe)

La leucodistrofia de células globoides es una enfermedad lisosomal, de herencia autosómica recesiva, resultante del defecto del catabolismo del esfingolípido galactocerebrósido, que es un constituyente de la mielina. Las mutaciones en el gen GALC (14g 31) condicionan un defecto del enzima galacto-cerebrosidasa B-galactosidasa responsable del cuadro.

La enfermedad puede presentarse de 2 formas: infantil y de inicio tardío. La primera debuta con síntomas neurológicos a los 3-6 meses de vida en un niño previamente sano. Debutan con fiebre de origen desconocido, irritabilidad extrema (dato muy característico), dificultades alimentarias, respuesta con sobresalto exagerado a estímulos externos y espasmos tónicos extensores.

La ausencia de reflejos tendinosos profundos a menudo contrasta con la espasticidad. En poco tiempo manifiestan deterioro cognitivo y motor, epilepsia, hipertonía, opistóto-nos, atrofia óptica, macrocefalia en ocasiones, rigidez de descerebración y parálisis bulbar. Se desarrolla atrofia óptica y ceguera. La enfermedad es rápidamente progresiva y la muerte generalmente ocurre antes de los 2 años. Las convulsiones son frecuentes y pueden presentarse como espasmos infantiles incluso con un patrón electroencefalográfico hipsarrítmico.

La RM demuestra hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2 en sustancia blanca cerebral y cerebelosa con predominio periventricular y parietooccipital (a diferencia de la leucodistrofia metacromática, que es anterior) (Fig. 2).

La RM con espectroscopia (RME) es poco específica, pero puede revelar una elevación del mioinositol y la colina en la sustancia blanca (refleja desmielinización y proliferación glial), con disminución del pico del N acetil-aspartato (por pérdida neuroaxonal).

En los primeros estadios de la enfermedad con los síntomas e imagen sugestivos, ya se constata una hiperproteinorraquia (superior a 70 mg/dL) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la neuropatía periférica y el déficit enzimático de galactoce-rebrosidasa B-galactosidasa en leucocitos o fibroblastos; los estudios moleculares confirman la mutación en el gen GALC.

Es importante el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

En la forma de inicio tardío la clínica debuta entre los 2 y los 6 años de vida con pérdida de visión, dificultades en la deambulación, demencia y rasgos psicóticos en un niño previamente sano.

No hay tratamiento definitivo, pero parece que el trasplante de médula ósea en fases muy iniciales o el trasplante de sangre del cordón umbilical de donantes no relacionados puede normalizar los niveles sanguíneos de galactocerebrosidasa y conseguir detener la progresión de la enfermedad en pacientes presintomáticos. Pueden ser útiles las dosis elevadas de benzodiacepinas para aliviar la irritabilidad extrema y el opistótono.

Captura de pantalla 2023-05-14 a la(s) 20.04.27.png

Figura 2. Enfermedad de Krabbe. Resonancia magnética con afectación de la sustancia blanca parietal bilateral e hiperintensidad con flair en T2 en sustancia blanca cerebral y cerebelosa de predominio periven-tricular y parietooccipital la diferencia de la leucodistrofia metacromática [LDM], que es anterior).

Captura de pantalla 2023-05-14 a la(s) 20.07.28.png

Figura 3. Adrenoleucodistrofia ligada al X en un paciente de 17 años.

RM con secuencias potenciadas en T1-T2 y difusión (flair coronal y T2 axial): alteración de la señal de la sustancia blanca periatrial bilateral con dilatación ex vacuo de los atrios ventriculares y compromiso del brazo posterior de la cápsula interna de forma bilateral. Atrofia corti-cosubcortical de predominio parietal posterior.

Adrenoleucodistrofia ligada al X

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es una enfermedad peroxisomal que afecta a la sustancia blanca del sistema nervioso y la corteza suprarrenal. Se pueden presentar 3 fenotipos clásicos. La forma cerebral infantil se manifiesta con mayor frecuencia en los primeros años de vida y puede debutar con un trastorno por déficit de atención o hiperactividad, deterioro progresivo de la conducta y cognitivo, sensorial (visión y audición) y de la función motora que, a menudo, conducen a una discapacidad grave en poco tiempo. La RM muestra un compromiso rápidamente progresivo de la sustancia blanca que se inicia a nivel posterior y que se va extendiendo hacia delante (Fig. 3). La mayoría de pacientes presentan insuficiencia adrenocortical ya desde el inicio.

La adrenomieloneuropatía se manifiesta con mayor frecuencia en la segunda década (v. epígrafe «Adrenomieloneuropatía»). La enfermedad de Addison se presenta con insuficiencia adrenocortical primaria entre los 2 años y la edad adulta sin evidencia de anormalidad neurológica en los primeros años.

Más del 20% de las mujeres portadoras pueden desarrollar una paraparesia espástica entre leve y moderada con función suprarrenal normal.

El diagnóstico de ALD-X se establece con los hallazgos clínicos y de imagen sugestivos, los niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y la variante patogénica ABCD1. El trasplante de médula ósea puede ser una opción solo para niños al inicio de los síntomas y con escaso compromiso cognitivo y en la RM. Hay varios ensayos clínicos en marcha. La insuficiencia adrenocortical se trata con corticoides.

Enfermedad de Canavan o degeneración esponjosa de la sustancia blanca

La enfermedad de Canavan es un trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración esponjosa de la sustancia blanca del cerebro. La presentación típica se produce en los primeros meses de vida, aunque también se conoce una presentación tardía. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, más frecuente en familias judías askenazis y de etnia gitana, que se manifiesta en el período del lactante con detención del crecimiento, macrocefalia progresiva, irritabilidad, dificultades de deglución, crisis de opistótonos, espasticidad, ceguera y muerte antes de los 5 años. Se ha demostrado una elevación del N-acetil aspartato (NAA) en el ICR y en el parénquima cerebral (mediante RME) con excreción aumentada en orina. El defecto enzimático (aspartoacilasa) se detecta en fibroblastos y se ha localizado el gen ASPA (17p13-ter). El cerebro aparece grande y esponjoso, con vacuolización generalizada y numerosas cavidades llenas de líquido de predominio en sustancia blanca. Probablemente la espongiosis sea la manifestación del daño neuronal, ya que la acumulación de NAA interfiere en la conversión del ácido lignocérico a cerebrónico y glutámico, que intervienen directamente en la síntesis de mielina. La TC craneal muestra una hipoden-sidad simétrica difusa de la sustancia blanca y la RM revela un patrón de desmielinización centrípeto que comienza en las fibras «U» y progresa hacia las regiones periventriculares. La RME detecta una importante y casi patognomónica elevación del NAA (Fig. 4).

Captura de pantalla 2023-05-14 a la(s) 20.13.23.png

Figura 4. Enfermedad de Canavan. Resonancia magnética con patrón de desmielinización centrípeto que comienza en las fibras «U» y progresa hacia las regiones periventriculares. RME con una importante y casi patognomónica elevación del N-acetil aspartato [NAA).

El diagnóstico de la enfermedad de Canavan se establece con los hallazgos clínicos y de neuroimagen sugestivos típicos (especialmente RME) y por la elevación del ácido N-acetilaspártico (NAA) en orina/LCR, por la disminución de la actividad de la enzima aspar-toacilasa en fibroblastos o leucocitos y/o con las mutaciones en el gen ASPA.

El diagnóstico prenatal es posible en amniocitos cultivados.

El curso es variable pero progresivo.

Existe una forma juvenil más leve, sin apenas cambios en la RM cerebral o simplemente con un aumento de señal en los ganglios basales y con un desarrollo normal o levemente retrasado en el habla o motor, y sin apenas regresión. La mayoría de los niños con formas leves de la enfermedad de Canavan tienen un tamaño normal de la cabeza, aunque se ha reportado macrocefalia, retinitis pigmentosa y convulsiones en algunos casos.

El tratamiento es sintomático y las estrategias futuras pasan por la terapia enzimática sustitutiva y la terapia génica. Es muy importante el diagnóstico precoz, valorar si existen ensayos clínicos en marcha y ofrecer consejo genético y diagnóstico prenatal.

Leucoencefalopatía con afectación del tronco, médula espinal e hiperlactacidemia

La leucoencefalopatía con afectación del tronco, médula espinal e hiperlactacidemia con herencia autosómica recesiva cursa con deterioro neurológico progresivo, ataxia, epilepsia para-paresia espástica y afectación cognitiva. Están descritas mutaciones en aspartil-tRNA sintetasa DARS2 (1q25.1).

En la RM se muestra afectación de todo el tracto piramidal y la participación de las columnas dorsales y de los pedúnculos cerebelosos. La RME muestra una disminución del NAA y un aumento de mioinositol y colina y, además, destaca la elevación del lactato en la sustancia blanca.

Existe una leucoencefalopatía por mutación en el gen EARS2 que cursa con hiperlactacidemia y en la que el compromiso se localiza en el tálamo y el tronco del encéfalo.

Xantomatosis cerebrotendinosa

La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad de almacenamiento de lípidos caracterizada por el debut en la infancia con diarrea crónica, cataratas y xantomas tendinosos que aparecen en la adolescencia, con disfunción neurológica progresiva (demencia, trastornos psiquiátricos, signos piramidales y cerebelosos, distonía, parkinsonismo, neuropatía periférica y convulsiones). Algunos pacientes muestran deterioro cognitivo desde la primera infancia, mientras que la mayoría mantienen una función intelectual ligeramente deteriorada hasta la pubertad. La demencia con deterioro lento de las capacidades intelectuales se produce a partir de los 20 años en más del 50% de casos. Los síntomas neuropsiquiátricos, como cambios de comportamiento, alucinaciones, agitación, agresividad, depresión y los intentos de suicidio pueden ser comunes. La RM muestra hiperintensidad bilateral de los núcleos dentados y sustancia blanca cerebelosa y cerebral.

Las anomalías bioquímicas que distinguen a XCT incluyen una elevada concentración de colestanol en plasma y tejidos, una concentración de colesterol en plasma normal/baja, con disminución del ácido quenodesoxicólico, mayor concentración de alcoholes biliares y sus gluconjugados y mayores concentraciones de colestanol y apolipoproteína B en el LCR.

El diagnóstico se establece con los datos clínico-bioquímicos-radiológicos y mediante la identificación de mutaciones en el gen CYP27A1.

El tratamiento a largo plazo con ácido quenodesoxicólico normaliza la síntesis de ácidos biliares y la concentración de colestanol y puede mejorar algunos síntomas de la enfermedad. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sola o en combinación con CDCA también son efectivos para disminuir la concentración de colestanol y mejorar los signos clínicos; sin embargo, pueden inducir daño muscular. El tratamiento con coenzima Q10 puede mejorar la debilidad muscular.

Aciduria L-2 hidroxiglutárica

La aciduria L-2 hidroxiglutárica es un trastorno neurometabó-lico raro, con herencia autosómica recesiva, causado por una deficiencia de una enzima mitocondrial unida a membrana I-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa que cataliza la oxidación de I-2-hidroxiglutarato a alfa-cetoglutarato. El gen DURA-NIN (4922.1) codifica esta enzima. A partir del 2º año de vida aparece un retraso de la marcha, del habla y convulsiones febriles recidivantes y después dificultades en los aprendizajes. La disfunción neurológica es lentamente progresiva con síndrome cerebeloso, piramidal y extrapiramidal y deterioro cognitivo.

En algunos pacientes el retraso mental es la única manifestación durante años y una lenta progresión de la enfermedad.

Los pacientes tienen un mayor riesgo para tumores del sistema nervioso central (SNC). En orina, plasma y ICR se detecta elevación de la excreción de ácido I-2-hidroxiglutárico. La RM muestra desmielinización difusa, cavitación quística de la sustancia blanca cerebral, afectación de globo pálido y núcleo dentado del cerebelo. El tratamiento es sintomático.

Enfermedad de Salla

Los trastornos del ácido siálico libre constituyen un espectro de cuadros neurodegenerativos resultantes del aumento del almacenamiento en el lisosoma del ácido siálico libre y se heredan con carácter autosómico recesivo. Inicialmente se conocía solo la enfermedad de Salla; después han aparecido variantes, de las que la más grave es la enfermedad por almacenamiento de ácido siálico libre. La enfermedad de Salla se caracteriza por la aparición de un deterioro neurológico lentamente progresivo con retraso psicomotor, espasticidad, atetosis y epilepsia. La forma más grave se caracteriza por un retraso del desarrollo, rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia y cardiomegalia. El diagnóstico se sospecha por la clínica, la determinación de los niveles de ácido siálico libre en orina que están muy aumentados y se confirma con la mutación en SICI7AS. El tratamiento es sintomático.

Fucosidosis

La fucosidosis es una enfermedad de origen genético causada por la deficiencia de la enzima alfa-L-fucosidasa. Su incidencia es muy baja y se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo. Se conocen 2 tipos que vienen determinados por la gravedad de los síntomas. La fucosidosis tipo 1 es la forma más grave de la enfermedad. Puede aparecer a partir de los 6 meses de edad y debuta con deterioro neurológico progresivo con retraso del desarrollo, pérdida de habilidades previamente adquiridas y retraso del crecimiento con talla baja. En la fucosidosis tipo 2, el deterioro del sistema nervioso central se evidencia en los primeros años de vida y los síntomas progresan más lentamente, con presencia de angio-queratomas en la piel. Además, pueden manifestar disostosis óseas múltiples, facies tosca, visceromegalia y epilepsia. Para orientar el diagnóstico es preciso, aparte de la clínica (poco específica), un análisis de orina con elevación de los oligosa-cáridos y disminución de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos. Se confirma la enfermedad con la mutación del gen FUCA1. Se ha ensayado el trasplante de médula ósea con escasa respuesta.

Leucodistrofias desmielinizantes-dismielinizantes sin defecto metabólico conocido

Enfermedad de Alexander

Se trata de una entidad nosológica con manifestaciones clínicas muy variadas. Se atribuye la enfermedad al gen que codifica la proteína fibrilar acídica (GFAP). Se distingue la enfermedad de Alexander tipo I, de inicio en la infancia con macrocefalia, espasticidad, hidrocefalia, papiledema, ataxia, convulsiones y deterioro psicomotor. La TC craneal y la RM especialmente muestran afectación de la sustancia blanca de predominio frontal, con un borde periventricular con alta señal en T1 y baja señal en T2, con anomalías en los ganglios basales, tálamo y el tronco cerebral. La RME revela elevación del mioinositol y una disminución de NAA (al contrario de la enfermedad de Canavan) y elevación del lactato en la sustancia blanca cerebral y cerebelosa. El patrón refleja la proliferación glial (astrocítica), que traduce desmielinización activa y la degeneración neuroaxonal (Fig. 31-5).

Existen formas neonatales y la enfermedad de Alexander tipo II, con inicio a partir de la segunda década de la vida, con macrocefalia, regresión, convulsiones y la presencia de síntomas bulbares en pacientes de edad avanzada.

Captura de pantalla 2023-05-14 a la(s) 20.35.35.png

Figura 5. Enfermedad de Alexander. RM craneal con macrocefalia, frente prominente, afectación de la sustancia blanca de predominio frontal, con un borde periventricular con alta señal en T1 [T2] v con RME normal.

Se acompaña, además, de la existencia de fibras de Rosenthal astrocitarias en regiones subpiales, subependimarias y perivasculares en la biopsia cerebral (que en la actualidad ya no se realiza, dado que se puede confirmar mediante genética molecular).

El diagnóstico diferencial con la enfermedad de Canavan es sencillo en la actualidad mediante el estudio de ácidos orgánicos en orina, RME y estudio enzimático y molecular. No hay tratamiento específico y la muerte ocurre en la primera década; sin embargo, en algunos pacientes el deterioro es lento y sobreviven más

de 20 años.

El diagnóstico se confirma mediante análisis genético molecular del gen GFAP. El tratamiento es sintomático.

Hay también formas de leucodistrofia asociadas a miopatía: distrofia muscular tipo Fukuyama y la distrofia muscular congénita por déficit de merosina.

Neuropatía axonal gigante

La neuropatía axonal gigante es un trastorno neurodegenerativo de inicio temprano que se inicia como una neuropatía sensorial y motora periférica grave durante la infancia y que se acompaña de un deterioro del sistema nervioso central (discapacidad intelectual, convulsiones, signos cerebelosos y del tracto piramidal) y con afectación del cabello.

El diagnóstico se hace en función de los hallazgos clínicos, los resultados de estudios periféricos de velocidad de conducción nerviosa y la RM craneal. El diagnóstico se confirma con la mutación del gen GAN. El tratamiento es sintomático.

Enfermedad de la sustancia blanca evanescente