NEUROPEDIATRÍA
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ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS EN PEDIATRÍA
OBJETIVOS
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Conocer que existen las enfermedades neurodegenerativas en la infancia y que constituyen un amplio grupo de enfermedades neurológicas, la mayoría de carácter familiar, con afectación progresiva del sistema nervioso, que cursan con signos y síntomas neurológicos y que suelen conducir a un grado variable de discapacidad o al exitus.
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Saber que muchas de ellas se han podido encuadrar como encefalopatías genéticas de origen metabólico y de carácter progresivo, algunas aún sin una base bioquímica o genética bien identificada todavía. A su vez, que están emergiendo opciones terapéuticas en algunas de estas enfermedades para frenar la evolución de la enfermedad o
incluso curarla. -
Aplicar la experiencia y los conocimientos adquiridos con este capítulo para orientar el diagnóstico inicial. Para ello, se precisa una anamnesis meticulosa que puede evidenciar el carácter progresivo con la pérdida de adquisiciones previamente logradas, la evolución y los antecedentes familiares para orientar la sospecha diagnóstica. La clínica de estas afecciones viene presidida por el deterioro cognitivo, motor, sensorial o por la aparición de una epilepsia.
Los progresos con la neuroimagen, los avances en las técnicas bioquímicas y especialmente con la biología molecular pueden permitir, en una segunda fase, llegar al diagnóstico.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades neurodegenerativas de la infancia tienen muy diferentes formas de presentación y no siempre es fácil identificar la regresión. Además, en las fases iniciales suele resultar muy difícil establecer el carácter progresivo de la enfermedad. Lógicamente, hay que descartar otras patologías mucho más comunes en pediatría que pueden producir un cuadro similar. En algunas enfermedades degenerativas el deterioro puede ser muy lento y con escasas variaciones en el tiempo. En general, tras una etapa de normalidad o con historia de retraso del desarrollo psicomotor previo se puede iniciar el deterioro. Un intervalo libre y una pérdida de habilidades previamente adquiridas son características frecuentes, pero no constantes, en especial en casos con inicio infantil temprano y en los que la naturaleza progresiva puede ser difícil de determinar. Por ejemplo, el daño estático de la parálisis cerebral puede hacerse más evidente con el desarrollo y dar una falsa idea de progresión. El pediatra tiene, pues, la difícil misión de identificar si realmente se trata del inicio de una enfermedad neurodegenerativa o es una manifestación más de una patología más común. A lo largo del capítulo se aportan datos para intentar resolver esta complicada situación.
GENERALIDADES
Este grupo de enfermedades es muy heterogéneo e incluye muchos trastornos sin un vínculo común entre ellos. Los trastornos degenerativos pueden aparecer a cualquier edad; la edad de inicio es una clave diagnóstica importante. Debido a que no se conoce ningún trastorno biológico específico para estas afecciones, su diagnóstico se basa en la sintomatología clínica, especialmente en una cuidadosa valoración de la historia clínica, la investigación familiar, el examen neurológico y en algunas pruebas de laboratorio, radiológicas, neurofisiológicas, oftalmológicas, bioquímicas y genéticas. La biopsia cerebral que se usó para el diagnóstico de algunos cuadros degenerativos del sistema nervioso central ha sido reemplazada, en las últimas décadas, por biopsias de tejidos periféricos y, sobre todo, por determinaciones genéticas menos invasivas.
Una anamnesis meticulosa evidencia el carácter progresivo con la pérdida de adquisiciones previamente logradas en fases iniciales; la evolución y los antecedentes familiares serán definitivos para orientar la sospecha diagnóstica. La clínica de estas afecciones viene presidida por el deterioro cognitivo, motor, sensorial y por la aparición de una epilepsia que inicialmente responde y después se convierte en refractaria, junto con una afectación neurológica progresiva.
Sin embargo, los pacientes no siempre presentan todas las características específicas para establecer un diagnóstico preciso. Predominará una u otra manifestación clínica según las estructuras cerebrales más comprometidas y no siempre hay un paralelismo estricto dentro de la misma enfermedad.
Las convulsiones y la demencia se consideran más características de la afectación de la sustancia gris, mientras que la espasticidad y la ataxia lo serían de la sustancia blanca. Con todo, a menudo coexisten demencia progresiva, convulsiones, ataxia, trastornos del tono y motricidad, defectos sensoriales, alteraciones retinianas e, incluso y con relativa frecuencia, afectaciones extraneurológicas (renales, hepáticas, cardíacas, digestivas, sensoriales, etcétera).
Algunos pacientes presentan un tipo de herencia, cuadro clínico y evolución relativamente uniformes que permiten establecer entidades clínicas bien diferenciadas, pero son frecuentes las formas incompletas, intermedias o mixtas, lógica consecuencia de la respuesta al tratamiento administrado, del defecto molecular, de la proteína alterada, del déficit enzimático y de la lesión de unas estructuras o funciones determinadas.
Por su polimorfismo clínico, estas afecciones obligan a plantear un amplio diagnóstico diferencial con encefalopatías estáticas, infecciones, tumores, epilepsia, vasculopatías, intoxicaciones e, incluso, cuadros psiquiátricos.
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Para el diagnóstico hay que valorar los datos clínicos, bioquímicos, enzimáticos, radiológicos, neurofisiológicos y genéticos. En algunos casos solo los hallazgos anatomopatológicos y moleculares podrán confirmarlo. En otros, aun con los estudios más sofis-ticados, no se llega a un diagnóstico exacto e incluso el estudio histológico ultraestructural puede resultar poco específico.
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El estudio de este grupo de trastornos se ha revolucionado con el progreso de la genética molecular, ya que se pueden detectar secuencias genéticas, mutaciones y deleciones que permiten la determinación precisa del genotipo y el origen genético del trastorno. Cuando el gen ha sido mapeado y clonado, se pueden aplicar métodos apropiados para ayudar a determinar el producto genético anormal, identificar las proteínas alteradas, conocer mejor las bases patológicas e intentar comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y, eventualmente, explorar posibles terapias. Los estudios de ADN pueden permitir el diagnóstico prenatal y procedimientos preimplantacionales.
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El diagnóstico de forma precoz tiene interés para dar un pronóstico, valorar opciones terapéuticas inmedia-tas, incluso intraútero (aún escasas) o de futuro (terapia enzimática sustitutiva o génica), dar un consejo y asesoramiento genético. Esto posibilita, en muchos casos, un diagnóstico prenatal en la siguiente ges-tación, único medio actual de prevención de estas enfermedades.
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Y DISMIELINIZANTES INTRODUCCIÓN
CLASIFICACIÓN
Han sido múltiples los intentos de clasificación, utilizando diversos criterios clínicos, etiológicos, moleculares y anatomo-patológicos. Ninguno de ellos es completamente satisfactorio, debido al desconocimiento etiopatogénico de muchas afecciones y al hecho de que enfermedades con clínica o anatomía patológica parecida pueden obedecer a etiologías distintas y relacionadas con patogenias variadas. Para intentar una mejor organización para categorizar todas estas enfermedades se ha realizado una clasificación a partir de la localización del compromiso del sistema nervioso (Tabla 1).
Tabla 1. Enfermedades neurodegenerativas en pediatría
Enfermedades neurodegenerativas de la sustancia blanca
Leucodistrofias desmielinizantes-dismielinizantes
Leucodistrofias hipomielinizantes
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Origen metabólico:
- Leucodistrofia metacromática y déficit múltiple sulfatasas
- Leucodistrofia de células globoides
- Adrenoleucodistrofia ligada al X
- Otras enfermedades peroxisomales
- Enfermedad de Canavan
- Leucoencefalopatía con afectación del tronco encefálico, ganglios basales, médula espinal y elevación del lactato
- Xantomatosis cerebrotendinosa
- Aciduria L-2-hidroxiglutárica
- Enfermedad de Salla
- Fucosidosis
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Sin evidencia origen metabólico:
- Enfermedad de Alexander
- Neuropatía axonal gigante
- Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente
- Leucoencefalopatías con megalencefalia y quistes
subcorticales
- Leucoencefalopatía sin megalencefalia y con quistes
subcorticales
- Síndrome de Aicardi-Goutières
- Síndrome de Sjögren-Larsson
- Micorangiopatía de cerebro y retina con calcificaciones y quistes
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Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y variantes
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Hipomielinización con atrofia de ganglios basales y cerebelo
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Leucoencefalopatía hipomielinizante con ataxia y retraso
dentición -
Síndrome de Allan-Herndon-Dudley
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Síndrome de Cockayne A-B
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Síndrome-18g
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Displasia oculodentodigital
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Neuropatía periférica con hipomielinización central, síndrome de Waardemburg y enfermedad de Hirschprung
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Xeroderma pigmentoso / Cockayne
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Tricotiodistrofia con fotosensibilidad
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Hipomielinización con afectación tronco encefálo, médula espinal y paraparesia espástica
Enfermedades neurodegenerativas de la sustancia gris
Enfermedades neurodegenerativas con afectacion difusa
sistema nervioso
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Enfermedad de Alpers (poliodistrofia cerebral progresiva)
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Lipofuscinosis ceroidea
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Enfermedad de Lafora
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Enfermedad de Menkes
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Neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN) [distrofia
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neuroaxonal infantil)
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Enfermedad de las inclusiones intranucleares
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Síndrome de Rett
Enfermedades neurodegenerativas con afectación de cerebelo, tronco y cordones medulares
Enfermedades neurodegenerativas con afectación ganglios basales
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Ataxia de Friedreich
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Gangliosidosis GM1 y GM2
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Adrenomieloneuropatía
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Síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos
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Síndrome de Marinesco Sjogren
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Paraparesia espástica
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Parálisis bulbar progresiva
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Déficit de vitamina E
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Abetalipoproteinemia
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Déficit PDH
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Ataxia olivo-ponto-cerebelosa
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Ataxia de Roussy-Levy
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Encefalomielopatía necrotizante subaguda [síndrome de Leigh)
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NBIAS (déficit de pantotenato-cinasa PKAN, PLAN, etcétera)
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Calcificaciones cerebrales y de ganglios basales
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Enfermedad de los ganglios basales sensibles a la biotina o deficiencia de transportador de tiamina-2
ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DE LA SUSTANCIA BLANCA
Las leucodistrofias comprenden un grupo de enfermedades genéticas que afectan a la sustancia blanca del cerebro y algunos trastornos de la mielina periférica. Pertenecen a un grupo más amplio de afecciones denominadas leucoecefalopatías que incluyen otros trastornos hereditarios, así como trastornos adquiridos que también comprometen la sustancia blanca. En las leucoencefalopatías las características de la neuroimagen pueden parecerse mucho a las de las leucodistrofias propiamente dichas y deben formar parte del diagnóstico diferencial. No hay una clasificación que abarque todos los aspectos de la presentación clínica, las alteraciones morfológicas y las características metabólicas y genéticas. Originalmente, la clasificación de las leucodistro-fias se basaba en características morfológicas; ejemplos son la leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe) y la leucodistrofia metacromática. Sin embargo, con los recientes conocimientos las clasificaciones han variado.
Los términos desmielinización, dismielinización e hipomielinización son términos patológicos y describen los aspectos fisiopatológicos que pueden definirse bien con la imagen (resonancia magnética [RM]). La desmielinización se refiere a la descomposición de la mielina estructural y bioquímica-mente normal (p. ej., en la esclerosis múltiple); la dismielinización denota una mielina estructural y bioquímicamente anormal o inestable (como en la adrenoleucodistrofia), mientras que la hipomielinización indica alteración y retraso en la formación de mielina (p. ej., en la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher). La desmielinización se puede producir involucrando oligodendrocitos y macrófagos como los principales componentes celulares. Los estudios realizados en los últimos años han demostrado la implicación de las proteínas de la matriz extracelular en la estabilización de la membrana de mielina. Las axonopatías y los trastornos de los neurofila-mentos también pueden desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la mielina. A pesar de todos los esfuerzos de diagnóstico y el progreso en las modernas técnicas neurológicas, radiológicas, bioquímicas y genéticas, una proporción sustancial de leucodistrofias en la infancia permanece sin clasificar y la patogenia de muchos trastornos de la sustancia blanca cerebral sigue sin resolverse.
Si bien el inicio de las leucodistrofias suele ocurrir en la primera infancia, el espectro de edad varía desde el período prenatal hasta formas de inicio en el lactante (leucodistrofia de Krabbe) e incluso en el adulto (adrenomieloneuropatía).
Las leucodistrofias representan el tipo clásico de trastornos de la sustancia blanca. Sin embargo, es común en estos procesos que asocien tarde o temprano la disfunción de la sustancia gris.
Desde el punto de vista clínico, las leucodistrofias se caracterizan por el predominio de la afectación motora, sobre todo con signos piramidales y cerebelosos, deterioro cognitivo en general muy lento y baja incidencia de convulsiones, mioclonías y anomalías electroencefalográficas. Desde el punto de vista de la imagen, todos manifiestan el compromiso de la sustancia blanca que se evidencia mediante RM.
La hiperintensidad en la sustancia blanca en la RM en secuencias T2 es el hallazgo más común en una leucodistro-fia. Las secuencias RM en T1 muestran hipointensidad de la sustancia blanca en las leucodistrofias desmielinizantes e isointensidad o hiperintensidad en las leucodistrofias hipo-mielinizantes. Los hallazgos de la RM, especialmente el tipo y la distribución del compromiso de la sustancia blanca y la presencia de otras características asociadas (quistes, calcificaciones, afectación de la sustancia gris, ganglios basales, cere-belo, tronco encefálico y médula espinal), junto con la edad de inicio y los hallazgos clínicos son datos muy informativos para sospechar una leucodistrofia específica. A su vez, orientan en el procedimiento de diagnóstico y sobre todo en la realización de pruebas bioquímicas o genéticas moleculares.
Las leucodistrofias con una base genética identificada pueden heredarse con carácter autosómico dominante, autosómico recesivo o ligadas al cromosoma X.
Con todos estos avances, la clasificación de las leucodis-trofias ha variado y ahora puede establecerse basándose en las alteraciones de los orgánulos celulares (lisosomas, peroxisomas, mitocondrias), de los elementos estructurales (neurofi-lamentos), de los procesos metabólicos, por la edad de inicio o según el defecto genético. Con fines prácticos, se utiliza en este capítulo la clasificación de las leucodistrofias en desmielinizantes/dismielinizantes e hipomielinizantes. Existe un subgrupo dentro de las leucodistrofias desmielinizantes en el que se conoce el defecto metabólico, por ejemplo, la leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe), la leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Canavan, y otro subgrupo sin defecto metabólico conocido en la actualidad (v. Tabla 1).
Leucodistrofias desmielinizantes/dismielinizantes con defecto metabólico conocido
Leucodistrofia metacromática
La leucodistrofia metacromática es un grupo heterogéneo de enfermedades lisosomales de carácter autosómico recesivo, debido a un defecto en el catabolismo de un esfingolípido (sulfátido), componente esencial de la mielina y de la membrana celular. La mutación en el gen ASA (22 g 13) produce un defecto del enzima arilsulfatasa-A (ARSA), responsable de la clínica de los pacientes. La incidencia de la enfermedad es de 1:40.000 recién nacidos. Hay cuatro formas de presentación.
La forma infantil precoz es la más frecuente y debuta antes de los 24 meses con dolor abdominal, trastorno progresivo de la marcha e inestabilidad. En poco tiempo pierden la deambulación y la sedestación con una clara regresión ya más global, compromiso cognitivo y pueden añadirse crisis epilépticas.
En fases iniciales los reflejos osteotendinosos son difíciles de evocar debido a la neuropatía periférica, pero posteriormente aparece hipertonía, espasticidad e hiperreflexia, atrofia óptica, nistagmos, regresión en el lenguaje con disartria y afasia. Es habitual la rigidez con opistótonos, brazos en flexión y piernas rígidas con pies equinovaros en las últimas fases de la enfermedad.
La forma juvenil se inicia entre los 4 y los 10 años con deterioro en el rendimiento escolar, bradicinesia, confusión y labilidad emocional. También pueden manifestar una lenta regresión motora, distonía, temblor y convulsiones. La forma del adulto debuta después de la pubertad con cambios de personalidad y cognitivos, trastornos psiquiátricos, mutismo y ceguera. Existe otra forma de leucodistrofia debida a la deficiencia múltiple de sulfatasas (arilsulfatasa A, B y C) que combina rasgos toscos, ictiosis, condrodisplasia punteada, hepa-toesplenomegalia y grave retraso del desarrollo.
Debe sospecharse la enfermedad en niños con un trastorno progresivo de la marcha, con espasticidad, ataxia y signos pira-midales. Se puede evidenciar una atrofia óptica y solo aparecen crisis epilépticas en las fases avanzadas. Existe una neuropatía periférica desmielinizante con reducción de las velocidades de conducción nerviosa sensitiva y particularmente motora.
En casi todos los casos hay una hiperproteinorraquia muy característica. La neuroimagen demuestra cambios progresivos en la sustancia blanca periventricular de predominio frontal, respetando las fibras en «U» y con compromiso del cuerpo calloso y tractos piramidales (Fig. 1). El diagnóstico se confirma mediante la demostración de material meta-cromático en orina, la medición de ARSA en fibroblastos y la mutación en el gen ASA. Es importante el consejo genético y el diagnóstico prenatal.
No existe tratamiento curativo. El trasplante de médula ósea o de sangre del cordón umbilical y la terapia génica con células madre hematopoyéticas lentivirales pueden detener la progresión de la enfermedad en casos muy iniciales o pre-sintomáticos. Se están ensayando diferentes opciones terapéuticas.
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Figura 1. Leucodistrofia metacromática. RM con recuperación de inversión atenuada de fluido flair con alteración de la señal de la sustancia blanca periventricular de predominio posterior.
Leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe)
La leucodistrofia de células globoides es una enfermedad lisosomal, de herencia autosómica recesiva, resultante del defecto del catabolismo del esfingolípido galactocerebrósido, que es un constituyente de la mielina. Las mutaciones en el gen GALC (14g 31) condicionan un defecto del enzima galacto-cerebrosidasa B-galactosidasa responsable del cuadro.
La enfermedad puede presentarse de 2 formas: infantil y de inicio tardío. La primera debuta con síntomas neurológicos a los 3-6 meses de vida en un niño previamente sano. Debutan con fiebre de origen desconocido, irritabilidad extrema (dato muy característico), dificultades alimentarias, respuesta con sobresalto exagerado a estímulos externos y espasmos tónicos extensores.
La ausencia de reflejos tendinosos profundos a menudo contrasta con la espasticidad. En poco tiempo manifiestan deterioro cognitivo y motor, epilepsia, hipertonía, opistóto-nos, atrofia óptica, macrocefalia en ocasiones, rigidez de descerebración y parálisis bulbar. Se desarrolla atrofia óptica y ceguera. La enfermedad es rápidamente progresiva y la muerte generalmente ocurre antes de los 2 años. Las convulsiones son frecuentes y pueden presentarse como espasmos infantiles incluso con un patrón electroencefalográfico hipsarrítmico.
La RM demuestra hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2 en sustancia blanca cerebral y cerebelosa con predominio periventricular y parietooccipital (a diferencia de la leucodistrofia metacromática, que es anterior) (Fig. 2).
La RM con espectroscopia (RME) es poco específica, pero puede revelar una elevación del mioinositol y la colina en la sustancia blanca (refleja desmielinización y proliferación glial), con disminución del pico del N acetil-aspartato (por pérdida neuroaxonal).
En los primeros estadios de la enfermedad con los síntomas e imagen sugestivos, ya se constata una hiperproteinorraquia (superior a 70 mg/dL) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la neuropatía periférica y el déficit enzimático de galactoce-rebrosidasa B-galactosidasa en leucocitos o fibroblastos; los estudios moleculares confirman la mutación en el gen GALC.
Es importante el consejo genético y el diagnóstico prenatal.
En la forma de inicio tardío la clínica debuta entre los 2 y los 6 años de vida con pérdida de visión, dificultades en la deambulación, demencia y rasgos psicóticos en un niño previamente sano.
No hay tratamiento definitivo, pero parece que el trasplante de médula ósea en fases muy iniciales o el trasplante de sangre del cordón umbilical de donantes no relacionados puede normalizar los niveles sanguíneos de galactocerebrosidasa y conseguir detener la progresión de la enfermedad en pacientes presintomáticos. Pueden ser útiles las dosis elevadas de benzodiacepinas para aliviar la irritabilidad extrema y el opistótono.
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Figura 2. Enfermedad de Krabbe. Resonancia magnética con afectación de la sustancia blanca parietal bilateral e hiperintensidad con flair en T2 en sustancia blanca cerebral y cerebelosa de predominio periven-tricular y parietooccipital la diferencia de la leucodistrofia metacromática [LDM], que es anterior).
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Figura 3. Adrenoleucodistrofia ligada al X en un paciente de 17 años.
RM con secuencias potenciadas en T1-T2 y difusión (flair coronal y T2 axial): alteración de la señal de la sustancia blanca periatrial bilateral con dilatación ex vacuo de los atrios ventriculares y compromiso del brazo posterior de la cápsula interna de forma bilateral. Atrofia corti-cosubcortical de predominio parietal posterior.
Adrenoleucodistrofia ligada al X
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es una enfermedad peroxisomal que afecta a la sustancia blanca del sistema nervioso y la corteza suprarrenal. Se pueden presentar 3 fenotipos clásicos. La forma cerebral infantil se manifiesta con mayor frecuencia en los primeros años de vida y puede debutar con un trastorno por déficit de atención o hiperactividad, deterioro progresivo de la conducta y cognitivo, sensorial (visión y audición) y de la función motora que, a menudo, conducen a una discapacidad grave en poco tiempo. La RM muestra un compromiso rápidamente progresivo de la sustancia blanca que se inicia a nivel posterior y que se va extendiendo hacia delante (Fig. 3). La mayoría de pacientes presentan insuficiencia adrenocortical ya desde el inicio.
La adrenomieloneuropatía se manifiesta con mayor frecuencia en la segunda década (v. epígrafe «Adrenomieloneuropatía»). La enfermedad de Addison se presenta con insuficiencia adrenocortical primaria entre los 2 años y la edad adulta sin evidencia de anormalidad neurológica en los primeros años.
Más del 20% de las mujeres portadoras pueden desarrollar una paraparesia espástica entre leve y moderada con función suprarrenal normal.
El diagnóstico de ALD-X se establece con los hallazgos clínicos y de imagen sugestivos, los niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y la variante patogénica ABCD1. El trasplante de médula ósea puede ser una opción solo para niños al inicio de los síntomas y con escaso compromiso cognitivo y en la RM. Hay varios ensayos clínicos en marcha. La insuficiencia adrenocortical se trata con corticoides.
Enfermedad de Canavan o degeneración esponjosa de la sustancia blanca
La enfermedad de Canavan es un trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración esponjosa de la sustancia blanca del cerebro. La presentación típica se produce en los primeros meses de vida, aunque también se conoce una presentación tardía. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, más frecuente en familias judías askenazis y de etnia gitana, que se manifiesta en el período del lactante con detención del crecimiento, macrocefalia progresiva, irritabilidad, dificultades de deglución, crisis de opistótonos, espasticidad, ceguera y muerte antes de los 5 años. Se ha demostrado una elevación del N-acetil aspartato (NAA) en el ICR y en el parénquima cerebral (mediante RME) con excreción aumentada en orina. El defecto enzimático (aspartoacilasa) se detecta en fibroblastos y se ha localizado el gen ASPA (17p13-ter). El cerebro aparece grande y esponjoso, con vacuolización generalizada y numerosas cavidades llenas de líquido de predominio en sustancia blanca. Probablemente la espongiosis sea la manifestación del daño neuronal, ya que la acumulación de NAA interfiere en la conversión del ácido lignocérico a cerebrónico y glutámico, que intervienen directamente en la síntesis de mielina. La TC craneal muestra una hipoden-sidad simétrica difusa de la sustancia blanca y la RM revela un patrón de desmielinización centrípeto que comienza en las fibras «U» y progresa hacia las regiones periventriculares. La RME detecta una importante y casi patognomónica elevación del NAA (Fig. 4).
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Figura 4. Enfermedad de Canavan. Resonancia magnética con patrón de desmielinización centrípeto que comienza en las fibras «U» y progresa hacia las regiones periventriculares. RME con una importante y casi patognomónica elevación del N-acetil aspartato [NAA).
El diagnóstico de la enfermedad de Canavan se establece con los hallazgos clínicos y de neuroimagen sugestivos típicos (especialmente RME) y por la elevación del ácido N-acetilaspártico (NAA) en orina/LCR, por la disminución de la actividad de la enzima aspar-toacilasa en fibroblastos o leucocitos y/o con las mutaciones en el gen ASPA.
El diagnóstico prenatal es posible en amniocitos cultivados.
El curso es variable pero progresivo.
Existe una forma juvenil más leve, sin apenas cambios en la RM cerebral o simplemente con un aumento de señal en los ganglios basales y con un desarrollo normal o levemente retrasado en el habla o motor, y sin apenas regresión. La mayoría de los niños con formas leves de la enfermedad de Canavan tienen un tamaño normal de la cabeza, aunque se ha reportado macrocefalia, retinitis pigmentosa y convulsiones en algunos casos.
El tratamiento es sintomático y las estrategias futuras pasan por la terapia enzimática sustitutiva y la terapia génica. Es muy importante el diagnóstico precoz, valorar si existen ensayos clínicos en marcha y ofrecer consejo genético y diagnóstico prenatal.
Leucoencefalopatía con afectación del tronco, médula espinal e hiperlactacidemia
La leucoencefalopatía con afectación del tronco, médula espinal e hiperlactacidemia con herencia autosómica recesiva cursa con deterioro neurológico progresivo, ataxia, epilepsia para-paresia espástica y afectación cognitiva. Están descritas mutaciones en aspartil-tRNA sintetasa DARS2 (1q25.1).
En la RM se muestra afectación de todo el tracto piramidal y la participación de las columnas dorsales y de los pedúnculos cerebelosos. La RME muestra una disminución del NAA y un aumento de mioinositol y colina y, además, destaca la elevación del lactato en la sustancia blanca.
Existe una leucoencefalopatía por mutación en el gen EARS2 que cursa con hiperlactacidemia y en la que el compromiso se localiza en el tálamo y el tronco del encéfalo.
Xantomatosis cerebrotendinosa
La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad de almacenamiento de lípidos caracterizada por el debut en la infancia con diarrea crónica, cataratas y xantomas tendinosos que aparecen en la adolescencia, con disfunción neurológica progresiva (demencia, trastornos psiquiátricos, signos piramidales y cerebelosos, distonía, parkinsonismo, neuropatía periférica y convulsiones). Algunos pacientes muestran deterioro cognitivo desde la primera infancia, mientras que la mayoría mantienen una función intelectual ligeramente deteriorada hasta la pubertad. La demencia con deterioro lento de las capacidades intelectuales se produce a partir de los 20 años en más del 50% de casos. Los síntomas neuropsiquiátricos, como cambios de comportamiento, alucinaciones, agitación, agresividad, depresión y los intentos de suicidio pueden ser comunes. La RM muestra hiperintensidad bilateral de los núcleos dentados y sustancia blanca cerebelosa y cerebral.
Las anomalías bioquímicas que distinguen a XCT incluyen una elevada concentración de colestanol en plasma y tejidos, una concentración de colesterol en plasma normal/baja, con disminución del ácido quenodesoxicólico, mayor concentración de alcoholes biliares y sus gluconjugados y mayores concentraciones de colestanol y apolipoproteína B en el LCR.
El diagnóstico se establece con los datos clínico-bioquímicos-radiológicos y mediante la identificación de mutaciones en el gen CYP27A1.
El tratamiento a largo plazo con ácido quenodesoxicólico normaliza la síntesis de ácidos biliares y la concentración de colestanol y puede mejorar algunos síntomas de la enfermedad. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sola o en combinación con CDCA también son efectivos para disminuir la concentración de colestanol y mejorar los signos clínicos; sin embargo, pueden inducir daño muscular. El tratamiento con coenzima Q10 puede mejorar la debilidad muscular.
Aciduria L-2 hidroxiglutárica
La aciduria L-2 hidroxiglutárica es un trastorno neurometabó-lico raro, con herencia autosómica recesiva, causado por una deficiencia de una enzima mitocondrial unida a membrana I-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa que cataliza la oxidación de I-2-hidroxiglutarato a alfa-cetoglutarato. El gen DURA-NIN (4922.1) codifica esta enzima. A partir del 2º año de vida aparece un retraso de la marcha, del habla y convulsiones febriles recidivantes y después dificultades en los aprendizajes. La disfunción neurológica es lentamente progresiva con síndrome cerebeloso, piramidal y extrapiramidal y deterioro cognitivo.
En algunos pacientes el retraso mental es la única manifestación durante años y una lenta progresión de la enfermedad.
Los pacientes tienen un mayor riesgo para tumores del sistema nervioso central (SNC). En orina, plasma y ICR se detecta elevación de la excreción de ácido I-2-hidroxiglutárico. La RM muestra desmielinización difusa, cavitación quística de la sustancia blanca cerebral, afectación de globo pálido y núcleo dentado del cerebelo. El tratamiento es sintomático.
Enfermedad de Salla
Los trastornos del ácido siálico libre constituyen un espectro de cuadros neurodegenerativos resultantes del aumento del almacenamiento en el lisosoma del ácido siálico libre y se heredan con carácter autosómico recesivo. Inicialmente se conocía solo la enfermedad de Salla; después han aparecido variantes, de las que la más grave es la enfermedad por almacenamiento de ácido siálico libre. La enfermedad de Salla se caracteriza por la aparición de un deterioro neurológico lentamente progresivo con retraso psicomotor, espasticidad, atetosis y epilepsia. La forma más grave se caracteriza por un retraso del desarrollo, rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia y cardiomegalia. El diagnóstico se sospecha por la clínica, la determinación de los niveles de ácido siálico libre en orina que están muy aumentados y se confirma con la mutación en SICI7AS. El tratamiento es sintomático.
Fucosidosis
La fucosidosis es una enfermedad de origen genético causada por la deficiencia de la enzima alfa-L-fucosidasa. Su incidencia es muy baja y se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo. Se conocen 2 tipos que vienen determinados por la gravedad de los síntomas. La fucosidosis tipo 1 es la forma más grave de la enfermedad. Puede aparecer a partir de los 6 meses de edad y debuta con deterioro neurológico progresivo con retraso del desarrollo, pérdida de habilidades previamente adquiridas y retraso del crecimiento con talla baja. En la fucosidosis tipo 2, el deterioro del sistema nervioso central se evidencia en los primeros años de vida y los síntomas progresan más lentamente, con presencia de angio-queratomas en la piel. Además, pueden manifestar disostosis óseas múltiples, facies tosca, visceromegalia y epilepsia. Para orientar el diagnóstico es preciso, aparte de la clínica (poco específica), un análisis de orina con elevación de los oligosa-cáridos y disminución de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos. Se confirma la enfermedad con la mutación del gen FUCA1. Se ha ensayado el trasplante de médula ósea con escasa respuesta.
Leucodistrofias desmielinizantes-dismielinizantes sin defecto metabólico conocido
Enfermedad de Alexander
Se trata de una entidad nosológica con manifestaciones clínicas muy variadas. Se atribuye la enfermedad al gen que codifica la proteína fibrilar acídica (GFAP). Se distingue la enfermedad de Alexander tipo I, de inicio en la infancia con macrocefalia, espasticidad, hidrocefalia, papiledema, ataxia, convulsiones y deterioro psicomotor. La TC craneal y la RM especialmente muestran afectación de la sustancia blanca de predominio frontal, con un borde periventricular con alta señal en T1 y baja señal en T2, con anomalías en los ganglios basales, tálamo y el tronco cerebral. La RME revela elevación del mioinositol y una disminución de NAA (al contrario de la enfermedad de Canavan) y elevación del lactato en la sustancia blanca cerebral y cerebelosa. El patrón refleja la proliferación glial (astrocítica), que traduce desmielinización activa y la degeneración neuroaxonal (Fig. 31-5).
Existen formas neonatales y la enfermedad de Alexander tipo II, con inicio a partir de la segunda década de la vida, con macrocefalia, regresión, convulsiones y la presencia de síntomas bulbares en pacientes de edad avanzada.
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Figura 5. Enfermedad de Alexander. RM craneal con macrocefalia, frente prominente, afectación de la sustancia blanca de predominio frontal, con un borde periventricular con alta señal en T1 [T2] v con RME normal.
Se acompaña, además, de la existencia de fibras de Rosenthal astrocitarias en regiones subpiales, subependimarias y perivasculares en la biopsia cerebral (que en la actualidad ya no se realiza, dado que se puede confirmar mediante genética molecular).
El diagnóstico diferencial con la enfermedad de Canavan es sencillo en la actualidad mediante el estudio de ácidos orgánicos en orina, RME y estudio enzimático y molecular. No hay tratamiento específico y la muerte ocurre en la primera década; sin embargo, en algunos pacientes el deterioro es lento y sobreviven más
de 20 años.
El diagnóstico se confirma mediante análisis genético molecular del gen GFAP. El tratamiento es sintomático.
Hay también formas de leucodistrofia asociadas a miopatía: distrofia muscular tipo Fukuyama y la distrofia muscular congénita por déficit de merosina.
Neuropatía axonal gigante
La neuropatía axonal gigante es un trastorno neurodegenerativo de inicio temprano que se inicia como una neuropatía sensorial y motora periférica grave durante la infancia y que se acompaña de un deterioro del sistema nervioso central (discapacidad intelectual, convulsiones, signos cerebelosos y del tracto piramidal) y con afectación del cabello.
El diagnóstico se hace en función de los hallazgos clínicos, los resultados de estudios periféricos de velocidad de conducción nerviosa y la RM craneal. El diagnóstico se confirma con la mutación del gen GAN. El tratamiento es sintomático.
Enfermedad de la sustancia blanca evanescente
La enfermedad de la sustancia blanca evanescente, también denominada CACH (Childhood Ataxia with Cerebral Hypom-yelination), asocia lesiones destructivas en la sustancia blanca después de un traumatismo craneal banal o una infección.
Cursa con leucoencefalopatía quística progresiva (Fig. 6), hipomielinización central, ataxia, afectación de las vías largas y otras manifestaciones, como cataratas, pancreatitis, hipoplasia/ displasia renal y disgenesia ovárica. Se han identificado varios genes implicados: EIF2BI, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 y EIF2B5. La evolución es fatal en poco tiempo y no tiene tratamiento.
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Figura 6. Enfermedad de la sustancia blanca evanescente. Resonancia magnética axial en T1 con destrucción de la sustancia blanca periventricular.
Leucoencefalopatía con quistes temporales
La leucoencefalopatía con quistes temporales tiene varias formas de presentación y es de herencia autosómica recesiva
(AR). Se manifiesta con retraso del desarrollo, macrocefalia o normocefalia, espasticidad y sordera progresivos; se debe diferenciar también (por el compromiso de la sustancia blanca y los quistes temporales) de la infección congénita por citomegalovirus (CMV). Existe una forma de aparición en el 1er año de vida con megacefalia, ataxia, espasticidad, convulsiones y deterioro lentamente progresivo. La RM craneal muestra hiperintensidad difusa de sustancia blanca en T2 y numerosos quistes subcorticales. Se confirma con la mutación en el gen MICI, que codifica una proteína transmembrana asociada con el complejo Na, K-ATPasa. El tratamiento es sintomático.
Otra forma de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales también puede ser debida a mutaciones en el gen HEPACAM, que codifica una molécula de adhesión de células gliales y cursa con macrocefalia, deterioro motor, ataxia, espasticidad, convulsiones y deterioro cognitivo. Existe otra forma de leucoencefalopatía con macrocefalia y quistes temporales por mutación del gen MIC2B, que puede mejorar con el tiempo.
Finalmente, se ha descrito una leucoencefalopatía quística sin megalencefalia causada por una mutación en el gen ribo-nucleasa RNASET2 (6q27). Se trata de una encefalopatía no progresiva de inicio infantil con normocefalia/microcefalia y grave deterioro del desarrollo, acompañado de convulsiones y déficit auditivo. La RM craneal muestra lesiones quísticas del lóbulo temporal anterior bilateral y alteraciones multifocales de la sustancia blanca. La TC ha mostrado calcificaciones intracraneales en algunos sujetos. De nuevo, se debe plantear el diagnóstico diferencial con la infección congénita por citomegalovirus.
Síndrome de Aicardi-Goutières
El síndrome de Aicardi-Goutières es un cuadro familiar y de base genética conocida con leucodistrofia progresiva, calcificación de núcleos de la base y de la sustancia blanca, microcefalia adquirida, síntomas extrapiramidales, linfocitosis crónica en LCR con elevación de las perinas y del interferón alfa (especialmente en el 1e año de vida) y muerte precoz. Se postula que pueda existir una base autoinmune. Se debe diferenciar de otras leucoencefalopatías progresivas causadas por CMV o por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que debe ser investigado sistemáticamente.
Sindrome de Sjogren-Larsson
El Síndrome de Sjogren Larsson es una enfermedad del metabolismo lípidico, con herencia autosómica recesiva, originada por déficit de la enzima lipoaldehído-deshidrogenasa, se caracteriza por ictiosis, retraso mental, espasticidad y signos oftalmológicos específicos y patognomónicas. Además de alteraciones como: crisis convulsivas, alteraciones ortopédicas, dentales, del lenguaje, auditivas y talla baja. La prueba definitiva para el diagnóstico es la disminución de la actividad de la aldehído-deshidrogenasa en queratinocitos cultivados (menos de15%)
Leucodistrofias hipomielinizantes
El término «leucodistrofias hipomielinizantes» comprende los trastornos hereditarios de la sustancia blanca en los que se producen anomalías en el desarrollo de mielina sin destrucción de esta. No es común el deterioro en las funciones motoras, pero sí un grave retraso y una lenta progresión junto con otras manifestaciones neurológicas o extraneurológicas.
Los avances en genética han permitido el diagnóstico en algunos casos, pero en la actualidad casi la mitad de los pacientes permanece aún sin diagnóstico genético. La mayoría de estos trastornos carecen de tratamiento específico por el momento.
Sin embargo, la investigación emergente en biología de oli-godendrocitos, los avances en neuroimagen, genética y en la expresión de la proteína posibilitan ensayos clínicos y la terapia génica a corto/medio plazo.
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es una leucodistrofia hipomielinizante recesiva ligada al cromosoma X en la que la mielina no se forma adecuadamente en el sistema nervioso central debido a deleciones o mutaciones en el gen de la proteína proteolípida PLP1 (Xq22). Hay algunos casos descritos en mujeres, con herencia dominante y comienzo algo más tardío.
Existe una forma connatal (más precoz y grave, con ausencia total de mielina cerebral que evoluciona a la muerte en menos de 2 años), la forma clásica y formas atípicas más leves con paraplejía espástica (gen SPG2).
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En general, en la forma clásica los síntomas aparecen en la primera infancia y los niños pueden sobrevivir hasta la segunda/tercera década, aunque es más común que no sobrepasen los 5-7 años tras muy escasas adquisiciones en el desarrollo. Es característico el inicio con nistagmus rotatorios, hipotonía, movimientos cefálicos y estridor laríngeo. En algunas ocasiones, el proceso permanece estacionario, pero no se conocen remisiones. Como signo precoz hay que destacar la aparición exclusiva de nistagmus rotatorio en el lactante y unos años más tarde del resto de la sintomatología.
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El comienzo puede ser muy insidioso y la evolución tan lenta que algunos pacientes son diagnosticados erróneamente de parálisis cerebral.
Se sospecha el cuadro ante un paciente de sexo masculino sin antecedentes con retraso en el desarrollo motor en los primeros meses de vida, signos oftalmológicos (nistagmus que puede desaparecer a partir 2-3 años) y neurológicos (hipotonía, coreoatetosis, ataxia, espasticidad). La mayoría de los pacientes muestran una estabilización o ligera mejoría hasta los 10-12 años. Posteriormente, se produce una regresión lenta con distonía, aumenta la ataxia, la espasticidad y se desarrolla atrofia óptica. La TC suele ser normal o muestra discreta atrofia subcortical o hipoatenuación de la sustancia blanca.
La RM es muy demostrativa con aumento de señal en T2 y ausencia de señal para la mielina en T1, lo que se traduce en ausencia de mielina total, parcial o en forma de islotes, sin imágenes de desmielinización (Fig. 7). Se observa unahiperintensidad en T2 en la sustancia blanca no mielinizada y una baja intensidad de señal T1. La RME no es muy específica (ligera elevación de NAA y reducción de colina). Los potenciales evocados visuales, auditivos y somatosensoriales son anormales y reflejan la afectación central, mientras que la neurografía para la velocidad de conducción (VC) nerviosa es normal, así como el estudio del LCR. La neuropatología muestra ausencia completa de mielina con preservación de la misma alrededor de los vasos hipo y dismielinización irregular con un patrón atigrado, axones conservados y los oligoden-drocitos que contienen inclusiones laminares. La mielina del nervio periférico es normal.
Es posible el diagnóstico prenatal mediante estudios moleculares (PLP, SPG2). No se conoce tratamiento etiológico; solo se dispone de tratamiento sintomático y se está trabajando con trasplantes de células madre neurales.
Se ha descrito una nueva variante denominada enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher-like, de herencia AR, en ocasiones dependiente de mutaciones en GJC2/GJA12 (1g41-q42) que codifica una proteína (conexina 46.6) expresada en los oligo-dendrocitos. La progresión de la enfermedad es más lenta que en la forma ligada al X, hay mayor preservación de las funciones cognitivas, pero pueden presentar neuropatía periférica y epilepsia. En la RM se observa una mielinización parcial de los tractos corticoespinales.
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Figura 7. Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. RM craneal en T1 con importante hipomielinización y disminución de la señal de la sustancia blanca.
Leucoencefalopatía hipomielinizante con ataxia, retraso de la dentición o cataratas
La leucodistrofia hipomielinizante tipo 7 o síndrome 4H es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que se caracteriza por la aparición de un deterioro motor progresivo en la infancia con espasticidad, ataxia, temblor y signos cerebelosos, así como una regresión cognitiva leve. Otras caracte-rísticas, que no siempre aparecen, son hipodontia/oligodontia e hipogonadismo hipogonadotrópico. Existe una considerable variabilidad interfamiliar e intrafamiliar. Se han descrito mutaciones en POLR3A, POLR3B y G672E.
La leucoencefalopatía con hipomielinización y cataratas es un cuadro autosómico recesivo, caracterizado por cataratascongénitas bilaterales, retraso psicomotor y deterioro lentamente progresivo con espasticidad, ataxia cerebelosa, regresión cognitiva y afectación de la mielina periférica.
Síndrome de Allan-Herndon-Dudley o deficiencia de MCT8
Es un trastorno ligado al cromosoma X que se caracteriza por un deterioro neurológico con hipotonía, dificultades de alimentación, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual que varía de leve a profunda y signos piramidales de aparición tardía, extrapiramidales (distonía, coreoatetosis, trastorno del movimiento paroxístico e hipocinesia) microcefalia y convulsiones a menudo refractarias. Pueden presentar, además, disfunción tiroidal (escaso aumento ponderal, reducción masa muscular, intolerancia al frío, sudoración, taquicardia e irri-tabilidad).
El diagnóstico se establece por los niveles séricos altos de T, libre, con T, reducido o en el rango normal-bajo y concentraciones séricas de la hormona tiroestimulante (TSH) normales o ligeramente elevadas y la confirmación de la mutación en SLC16A2.
La RM en niños menores de 5 años suele mostrar una mielinización gravemente retrasada que simula la hipomieli-nización, que mejora con el tiempo. La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea durante la infancia no tiene ningún efecto beneficioso y podría ser peligrosa al empeorar el distiroidismo. Recientemente se ha ensayado TRIAC, un análogo de Iz para normalizar el nivel sérico de I libre.
Sindrome de Cockayne
El síndrome de Cockayne es una afección poco frecuente, transmitida con carácter AR que cursa con hipocrecimiento, síndrome progeriforme y regresión neurológica. Los pacientes manifiestan una facies especial con grandes pabellones auriculares, ojos hundidos, microcefalia, retraso del crecimiento manifiesto a partir del 2º año de vida, ausencia de grasa subcutánea, degeneración retiniana, cifoescoliosis, cataratas en fases tardías, fotosensibilidad y sordera sensorial. Se produce deterioro intelectual progresivo, ataxia y distonía-atetosis y es frecuente la afectación de los nervios periféricos.
La forma clásica es la más común; hay otra de inicio temprano más grave con manifestaciones ya desde el nacimiento y una forma más leve de inicio tardío y de progresión lenta.
La TC craneal muestra un engrosamiento de los huesos del cráneo con calcificaciones en ganglios basales (Fig. 8) y núcleo dentado del cerebelo; la RM craneal confirma, además, un patrón de leucodistrofia global que respeta las fibras arcuatas, la atrofia cortical y cerebelosa. Presentan, además, neuropatía periférica desmielinizante y el LCR puede mostrar además niveles elevados de lactato.
La existencia de fracturas cromosómicas múltiples tras la irradiación ultravioleta de fibroblastos o linfocitos orienta el diagnóstico. Se han identificado 2 genes responsables del sín-drome: ERCC6 y ERCC8. El diagnóstico prenatal es posible y no hay tratamiento específico.
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Figura 8. Síndrome de Cockayne. Tomografía computarizada craneal con calcificaciones en ganglios basales y sustancia blanca frontal.
ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DE LA SUSTANCIA GRIS
Las enfermedades degenerativas de la sustancia gris son menos comunes que las localizadas en la sustancia blanca. Hay cuadros generalizados y otros son localizados. Pueden iniciarse a cualquier edad y se caracterizan básicamente por convulsiones, regresión del desarrollo, compromiso cognitivo y trastornos de conducta (Tabla 2). Pueden aparecer insidiosamente, a menudo, en un niño cuyo desarrollo inicial había sido normal o algo lento. La semiología de las convulsiones puede variar de un paciente a otro y cambiar a medida que la enfermedad progresa. Las convulsiones al inicio pueden asociarse con fiebre, pero después ya aparecen sin fiebre o debutan con un estado de mal convulsivo.
A medida que la enfermedad progresa, la mayoría de los pacientes manifiestan episodios repetidos de estado epiléptico, epilepsia mioclonica progresiva e incluso epilepsia parcial continua [v. Tabla 2). Las crisis tónicas y mioclónicas se vuelven más prominentes, casi continuas y refractarias al tratamiento médico. La espasticidad, el opistótono y la rigidez de descerebración finalmente se presentan, a menudo, después de varios episodios de estado de mal epiléptico.
El cuadro suele acompañarse también de microcefalia pro-gresiva, compromiso visual por afectación cortical occipital o por atrofia óptica. El electroencefalograma (EEG) siempre es muy anormal con actividad paroxística multifocal. Los potenciales evocados visuales (PEV) son también anormales y, en ocasiones, también el electrorretinograma. La neuroimagen demuestra una atrofia cerebral cada vez más notable sin cambio de señal. El curso es progresivo, hay escasas opciones terapéuticas y la muerte es precoz.
Entre estas enfermedades neurodegenerativas de la sustancia gris destacan la enfermedad de Alpers, la lipofuscinosis ceroidea, la enfermedad de Lafora, el síndrome de Rett y la enfermedad de Menkes. Algunos autores incluyen también en este capítulo las enfermedades heredodegenerativas metabólicas.
Tabla 2. Epilepsias mioclónicas progresivas de inicio en la edad pediátrica y adolescencia
Tabla 3. Epilepsias mioclónicas. Diagnóstico diferencial con epilepsias de comienzo en la infancia
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Gangliosidosis
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Atrofia dentatorrubropalidoluysiana
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Lipofuscinosis ceroidea
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Sialidosis
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POLG patías [Enfermedad de Alpers y variantes)
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Enfermedad de Lafora
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Enfermedad de Unverricht-Lundborg
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Encefalomiopatía mitocondrial [MELAS)
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Enfermedad de Gaucher
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Distrofia neuroaxonal iuvenil [PLA2G6)
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Enfermedad de Huntington juvenil
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Enfermedad celíaca, mioclonías y ataxia
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Epilepsia mioclónico-atónica
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Epilepsia mioclónica benigna de la infancia
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Epilepsia mioclónica grave de la infancia [síndrome de Dravet)
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Epilepsia con ausencias mioclónicas
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Síndrome de Lennox-Gastaut
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Epilepsias generalizadas idiopáticas inadecuadamente
tratadas -
Evoluciones atípicas de las epilepsias focales benignas
de la infancia
Enfermedad de Alpers (poliodistrofia cerebral progresiva)
Las poliodistrofias forman un grupo heterogéneo de trastornos conocidos comúnmente como enfermedad de Alpers o Alpers-like. Se trata de un grupo de trastornos de carácter multisistémico y de presentación infrecuente, caracterizados por la afectación progresiva de la sustancia gris cerebral y compromiso hepático.
El comienzo ocurre generalmente antes de los 2 años de edad con convulsiones refractarias [mioclonías y epilepsia parcial continua), deterioro neurológico con espasticidad en un niño con un desarrollo va de por sí lento, microcefalia adquirida y afectación hepática progresiva (v. Tabla 2).
Se va instaurando ceguera debido a la atrofia óptica y la afectación cortical occipital. Entre los exámenes complemen-tarios, el EEG está siempre alterado, con actividad paroxística multifocal. El electrorretinograma (ERG) no suele mostrar alteraciones, mientras que los PEV están gravemente afecta-dos. Asimismo, puede existir hiperprotei norraquia y signos de disfunción hepática que, si bien pueden ser mínimos o faltar al inicio, se hacen evidentes en la evolución posterior. La neuroimagen muestra atrofia cerebral progresiva muy notable, de predominio en sustancia gris, con pocos cambios de señal en sustancia blanca (Fig. 9).
En el SNC se constata una intensa pérdida neuronal, cambios espongiformes y proliferación glial astrocitaria con una apariencia esponjosa de predominio en la corteza occipital y una notable atrofia con el aspecto de un «cerebro nuez». En la forma clásica (síndrome de Alpers-Huttenlocher) asocia, además, cambios histológicos hepáticos con esteatosis micro-vesicular, proliferación de los conductos biliares, inflamación focal, fibrosis periportal y necrosis celular. El diagnóstico se basa en la ausencia de otra patología que justifique el cuadro, los antecedentes familiares y los datos clínicos de regresión psicomotriz, epilepsia rebelde asociada o hepatopatía, y una notable atrofia cerebral en la neuroimagen. En muchos pacientes se encuentra una mutación en el gen nuclear que codifica una polimerasa del ADN mitocondrial POIG (15g25). Se han descrito más de 180 mutaciones patogénicas de POIG, con modo de herencia dominante y recesiva, que dan como resultado un amplio espectro fenotípico. Además, hay otros síndromes dependientes del ADN mitocondrial debido a mutaciones en otros genes, que se manifiestan en forma de trastornos hereditarios progresivos y afectación de múltiples órganos, incluidos el hígado y el cerebro. Hay una clara incidencia familiar y se sugiere un patrón de herencia AR.
Por otro lado, han sido referidos diversos trastornos metabólicos relacionados, como déficit de la cadena respiratoria mitocondrial (complejos I y IV), déficit de la piruvato des-hidrogenasa (PDH) y trastornos del ciclo del ácido cítrico.
Cuando aparecen las crisis epilépticas, el cuadro se vuelve rápidamente progresivo y la muerte se produce dentro de los 4 años posteriores al inicio. En otros casos, la progresión de la enfermedad puede ser más lenta.
Los signos hepáticos, a menudo, se manifiestan en el curso de la enfermedad, pueden conducir a una insuficiencia hepática terminal o constituir hallazgos de la autopsia. En algunos casos no hay compromiso hepático.
Se debe tener presente la posible toxicidad de la medicación antiepiléptica, en especial del valproato sódico en la etiología de la disfunción hepática. No obstante, hay, además, una afectación primaria del hígado. El tratamiento es sintomático y se deben evitar el valproato sódico y otros fármacos hepatotóxicos. Algunos casos responden parcialmente a la dieta cetógena.
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Figura 9. Enfermedad de Alpers. RM coronal en T1 con atrofia cor-ticosubcortical cerebral y cerebelosa.
Lipofuscinosis ceroideas
Las lipofuscinosis ceroideas son enfermedades de depósito lisosomal que se caracterizan, desde el punto de vista anatomopatológico, por un cúmulo de ceroidolipofuscina (material de depósito autofluorescente) en diferentes células del organismo; los órganos más afectados son el cerebro y la retina. Con el paso de los años dicho depósito ocasiona muerte neuronal masiva y pérdida de los fotorreceptores de la retina, lo que se traduce clínicamente en un deterioro mental y motor progresivo, crisis epilépticas y pérdida de agudeza visual con evolución a estado vegetativo y muerte precoz.
Se trata de un grupo de encefalopatías progresivas de herencia AR con distintos genes implicados (10 genes mutantes CLINICLNIO que dan nombre a las enfermedades). Los productos del gen CLIN intervienen en el tráfico de proteínas en el sistema endosómico/lisosómico. Las hidrolasas lisosómicas solubles CLN1 y CLN2 parecen estar involucradas en la proteólisis lisosómica/endosómica; CLN3, CLN6 y CLN8 son proteínas de membrana que pueden estar involucradas en el tráfico vesicular.
Se caracterizan por la acumulación intracerebral y extracerebral de un material ceroide-lipofuscinófilo y por una expresividad clínica variada con predominio del deterioro neurocognitivo, la epilepsia refractaria (v. Tablas 2 y 3), microcefalia y la afectación visual. Hay muchas formas de presentación según la edad de aparición, clínica, exámenes complementarios, proteína anómala y genes implicados. En la forma infantil, el gen implicado es el CNL1/PPT(1p32); en la forma infantil tardía, el gen responsable es el CLN2/TPPI (11p15.5); en la forma juvenil, el gen CLN3 (16p12.1). No se ha localizado el gen en la forma del adulto o enfermedad de Kufs. Se conocen formas atípicas de la enfermedad. La distribución de estas enfermedades es universal, pero el tipo infantil precoz predomina en Finlandia. Son afecciones raras, con una incidencia comprendida entre 1/50.000 y 1/100.000. La forma infantil tardía o enfermedad de Jansky Bielschowsky, debida a las mutaciones en el gen CLIN2, es una de las enfermedades neurodegenerativas hereditarias más frecuentes en Europa. Las mutaciones en el gen CLN2 causan tres fenotipos diferentes:
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CLN2 clásica o infantil tardía que se inicia a los 2-4 años de edad con epilepsia, deterioro cognitivo y del lenguaje, sacudidas mioclónicas, ataxia y deterioro visual. Los pacientes
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fallecen entre los 6 y los 15 años de edad.
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CLN2 juvenil con inicio entre los 6 y los 10 años.
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CLN2 infantil de inicio más precoz y con síntomas similares y con pocos casos descritos.
La orientación diagnóstica se basa en la clínica, el EEG, ERG con abolición de respuestas (Figs. 10 y 11), la presencia de linfocitos vacuolados en sangre periférica y, sobre todo, en la existencia a varios niveles (piel, conjuntiva, apéndice cecal y mucosa rectal) de inclusiones autofluorescentes, apreciables especialmente en la microscopía electrónica. No hay un acúmulo específico para cada subtipo. La TC y la RM suelen mostrar atrofia progresiva cerebral y del vermis cerebeloso. El estudio enzimático, en algunos casos, y la genética molecular permiten confirmar el diagnóstico. El diagnóstico prenatal es posible en la forma infantil, infantil tardía y juvenil. En algunos casos (tipo infantil) puede realizarse estudio de portadores.
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Figura 10. Lipofuscinosis ceroidea de forma infantil tardía. Registro electroencefalograma con aplanamiento del trazado de base y presencia de anomalías paroxísticas generalizadas al debut de la enfermedad. Con el tiempo persisten o aumentan las alteraciones y el trazado se va aplanando y desestructurando.
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Figura 31-11. Lipofuscinosis ceroidea, forma infantil tardía. Electrorretinograma con abolición de las respuestas a los 4 años de evolución de la enfermedad.
El tratamiento es paliativo y para la epilepsia suelen ser más efectivos valproato sódico, clonazepam, lamotrigina y levetiracetam. Otras opciones son la administración de cisteamina y la terapia química con chaperonas.
Existe la terapia enzimática sustitutiva con cerliponasa alfa para CLN2, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad.
Enfermedad de Lafora
La enfermedad de Lafora es, posiblemente, heterogénea en cuanto a etiología, de carácter hereditario AR, se debe a la mutación en el gen laforina (EPM2A) o malina (NHLRCI), y se caracteriza por un deterioro intelectual progresivo y epilepsia mioclónica (v. Tablas 2 y 3). Debuta al final de la infancia o en la adolescencia, generalmente a partir de los 10 años, con crisis de gran mal y mioclonías refractarias, de predominio nocturno, sin pérdida de conciencia y frecuentes alucinaciones visuales (por crisis occipitales) (v. Tabla 3).
Se va instaurando un estado de demencia, con signos neurológicos progresivos (tetraparesia espástica), extrapiramidales y cerebelosos, a los 4-10 años del inicio de la enfermedad. La anatomía patológica, en la mayoría de pacientes, muestra los corpúsculos de Lafora contenidos en el citoplasma neuronal.
Son más evidentes en la sustancia negra, hipocampo y núcleo dentado. Estudios bioquímicos sugieren que están formados por polímeros de la glucosa con sulfatos, fosfatos y proteínas.
También se encuentran en nerv