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EL SISTEMA INMUNE
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PROPIEDADES Y GENERALIDADES DE LA RESPUESTAINMUNITARIA
PREFACIO
El sistema inmune representa la integraci6n elegante de las celulas y señales que protegen al anfitrion contra los pat6genos. Esta respuesta coordinada proporciona no solo defensa contra las infecciones, sino tambien protecci6n contra el desarrollo de tumores.
Sin embargo, ademas de la protección, el sistema inmune puede promover patología. La autoinmunidad es la causa principal de mas de 100 enfermedades crónicas graves y las consecuencias de la falla para inactivar o eliminar las células autorreactivas. La artritis reumatoide, la diabetes mellitus tipo 1, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico y la colitis ulcerativa son ejemplos de enfermedades autoinmunes.
Ademas, las respuestas excesivas o inapropiadas durante periodos prolongados o con la exposici6n repetida a antígenos pueden provocar daño de los tejidos del anfitrión. Estas respuestas se clasifican en cuatro tipos de enfermedades de hipersensibilidad. Las afecciones comunes mediadas por hipersensibilidad incluyen rinitis alérgica, anafilaxis, asma y enfermedad del sueño.
A finales de 2019 se identifico un nuevo coronavirus que puede causar enfermedad humana, que varia desde síntomas leves a enfermedad grave y muerte. Este virus, designado coronavirus tipo 2 causante de síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), causa COVID-19.
En marzo de 2020, la COVID-19 fue declarada pandemia global por la Organización Mundial de la Salud. Aunque el sistema inmune es necesario para proteger a los individuos contra este virus, las personas en estado critico tienen respuestas inmunes exacerbadas que provocan falla orgánica múltiple. A nivel global, para septiembre de 2020, se habían informado mas de 40 millones de casos confirmados de COVID-19 y mas de un millón de muertes confirmadas en 219 países.
Numerosos candidatos a vacunas comenzaron atrabajarse con el objetivo de prevenir la enfermedad de COVID-19. Se comenzaron a desarrollar anticuerpos monoclonales para neutralizar SARS-CoV-2.
Mientras seguimos aprendiendo más sobre este virus y sus variantes es imperativo apreciar tanto el poder del sistema inmune para sanar como su poder para dañar a través de sus respuestas inmunes exacerbadas.
INTRODUCCIÓN
El término inmunidad deriva de la palabra latina immunitas, que se refiere a la protección frente a procesos legales de que disfrutaban los senadores romanos mientras permanecían en el ejercicio de su cargo.
No obstante, históricamente, el término inmunidad ha hecho referencia a la protección frente a la enfermedad y, de forma más específica, frente a las enfermedades infecciosas. Las células y las moléculas responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmunitario, y a su respuesta conjunta y coordinada a la introducción de sustancias extrañas se le llama respuesta inmunitaria.
La función fisiológica del sistema inmunitario es la defensa contra los microbios infecciosos; sin embargo, sustancias extrañas no infecciosas y productos de células dañadas pueden desencadenar respuestas inmunitarias. Además, en algunas situaciones, los mecanismos que normalmente protegen a los individuos de la infección y eliminan las sustancias extrañas también son capaces de provocar lesiones tisulares y enfermedad.
Por tanto, una definición más concreta de la respuesta inmunitaria es la de una reacción a los microbios, así como a las moléculas que son reconocidos como extraños, independientemente de la consecuencia fisiológica o patológica de tal reacción. En ciertas situaciones, incluso moléculas propias pueden desencadenar respuestas inmunitarias (lo que se llama respuestas autoinmunitarias). La inmunología es el estudio de las respuestas inmunitarias en este sentido amplio y de los acontecimientos celulares y moleculares que se producen después de que un organismo se encuentra con microbios y otras macromoléculas extrañas. Los historiadores atribuyen a Tucídides, en el siglo v a. C. en Atenas, la primera mención a la inmunidad frente a una infección que él nombró peste (pero que probablemente no fue lo que hoy llamamos peste bubónica).
La idea de una inmunidad protectora puede haber existido desde mucho tiempo antes, como indica la antigua costumbre china de hacer a los niños resistentes a la viruela haciéndoles inhalar polvos obtenidos de lesiones cutáneas de pacientes que se recuperaban de la enfermedad.
La inmunología, en su forma moderna, es una ciencia experimental, en la que las explicaciones de los fenómenos inmunitarios se basan en observaciones experimentales y en las conclusiones extraídas de ellas. La evolución de la inmunología como disciplina experimental ha dependido de nuestra capacidad para manipular la función del sistema inmunitario en condiciones controladas. El primer ejemplo claro de esta manipulación y el que sigue siendo uno de los más espectaculares fue la vacunación exitosa de Edward Jenner contra la viruela. Jenner, un médico inglés, observó que las ordeñadoras que se recuperaban de la viruela vacuna nunca contraían la viruela.
En función de esta observación, inyectó material procedente de una pústula de viruela vacuna en el brazo de un niño de 8 años. Cuando a este niño se le inoculó después la viruela de forma intencionada, no enfermó. El tratado de referencia de Jenner sobre la vacunación (en latín vaccinus, de las vacas) se publicó en 1798. Llevó a la aceptación generalizada de este método de inducción de la inmunidad frente a las enfermedades infecciosas, y la vacunación continúa siendo el método más eficaz de prevenir las infecciones (tabla 1). Un testimonio elocuente de la importancia de la inmunología fue la declaración de la Organización Mundial de la Salud en 1980 de que la viruela era la primera enfermedad erradicada en todo el mundo mediante un programa de vacunación.
Eficacia de las vacunas para algunas enfermedades infecciosas frecuentes
Esta tabla ilustra el descenso llamativo de la incidencia de algunas infecciones en EE. UU., para las cuales se han preparado vacunas eficaces. Datos tomados de Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC: Immunization. En Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.): Principles and practices of infectious diseases, 4th ed. New York, 1995, Churchill Livingstone; y Morbidity and Mortality Weekly Report 64. N ° 20, 2015.
Desde los años sesenta se ha transformado notablemente nuestro conocimiento del sistema inmunitario y sus funciones. Los avances en las técnicas de cultivo celular (incluida la producción de anticuerpos monoclonales), la inmunoquímica, el método del ADN recombinante y la cristalografía con rayos X, junto con la creación de animales con modificaciones génicas (en especial, ratones transgénicos y ratones con genes inactivados) han cambiado la inmunología de una ciencia en gran medida descriptiva a otra que puede explicar diversos fenómenos inmunitarios en términos estructurales y bioquímicos.
Algunos de los avances más importantes en la inmunología proceden de los años noventa, con la aparición de tratamientos dirigidos contra diferentes componentes del sistema inmunitario que se basan en la ciencia básica y están modificando de forma llamativa la progresión de las enfermedades inflamatorias y cánceres humanos.
En este apartado abordaremos las características generales de las respuestas inmunitarias e introduciremos los conceptos que forman los pilares de la moderna inmunología.
INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA
La defensa contra los microbios está mediada por las respuestas secuenciales y coordinadas que se denominan inmunidad innata y adaptativa (fig. 1 y tabla 2). La inmunidad innata (también llamada inmunidad natural o nativa) es esencial para defender contra los microbios en las primeras horas o días siguientes a la infección, antes de que se desarrollen las respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad innata está mediada por mecanismos de defensa celulares y bioquímicos que existen antes incluso de la infección (de ahí que sea innata) y que facilita respuestas rápidas a los microbios invasores.
Figura 1 Inmunidades innata y adaptativa.
Los mecanismos de la inmunidad innata proporcionan la defensa inicial contra las infecciones. Las respuestas inmunitarias adaptativas aparecen después y requieren la activación de los linfocitos. La cinética de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa son aproximaciones y pueden variar en diferentes infecciones. Solo se muestras células seleccionadas. ILC, célula linfocítica innata; NK, citolítico natural.
Tabla 2
CARACTERÍSTICAS
ESPECIFICIDAD
DIVERSIDAD
MEMORIA
FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A LO PROPIO
INNATA
Frente a moléculas compartidas por grupos de microbios y moléculas relacionadas producidas por células dañadas del hospedador
Limitada; reconocimiento de moléculas, genes codificados en línea germina
Ninguna o limitada
Sí
ADAPTATIVA
Frente a antígenos microbianos y no microbianos
Muy grande; los genes de los receptores se forman por recombinación somática de segmentos génicos en los linfocitos
Sí
Sí
COMPONENTES
BARRERAS CELULARES Y QUÍMICAS
Piel, epitelio de mucosa; moléculas antimicrobianas
Linfocitos en epitelio; anticuerpos secretados en superficies epiteliales
PROTEÍNAS SANGUÍNEAS
CÉLULAS
Complemento, varias lectinas y aglutininas
Fagocitos (macrófagos, neutrófilos), células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales, mastocitos, células linfocíticas innatas Linfocitos
Anticuerpos
Linfocitos
Al contrario que la inmunidad innata, hay otras respuestas inmunitarias estimuladas por la exposición a microorganismos infecciosos que aumentan en magnitud y capacidades defensivas con cada exposición sucesiva a un microbio en particular. Debido a que esta forma de inmunidad surge como respuesta a la infección y se adapta a ella, se denomina inmunidad adaptativa (también llamada inmunidad específica o inmunidad adquirida).
El sistema inmunitario adaptativo reconoce un gran número de sustancias microbianas y no microbianas, llamadas antígenos. Aunque muchos microorganismos patógenos se han desarrollado para resistir la respuesta inmunitaria innata, las respuestas inmunitarias adaptativas, al ser más fuertes y especializadas, pueden erradicar estas infecciones. Hay también numerosas conexiones entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. La respuesta inmunitaria innata a los microbios proporciona las primeras señales de peligro que estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas. Por el contrario, las respuestas inmunitarias adaptativas trabajan a menudo reforzando los mecanismos protectores de la inmunidad innata, lo que las hace más capaces de combatir con eficacia a los microbios. El sistema individual de todos los sujetos puede reconocer, responder y eliminar muchos antígenos extraños (ajenos) pero no suele reaccionar contra los antígenos y tejidos propios del sujeto.
Los sistemas inmunitarios innato y adaptativo utilizan diferentes mecanismos para evitar las reacciones frente a las células propias sanas. Debido a la capacidad de los linfocitos y de otras células inmunitarias de circular entre los tejidos, la inmunidad es sistémica, lo que significa que incluso si una respuesta inmunitaria comienza en un lugar pueda defender en otro distante. Esta característica es, por supuesto, esencial para el éxito de la vacunación: una vacuna administrada en el tejido subcutáneo o muscular del brazo puede proteger frente a la infección en cualquier tejido.
Las respuestas inmunitarias están reguladas por un sistema de asas de retroalimentación positivas que amplifican la reacción y por mecanismos de control que impiden reacciones inapropiadas o patológicas. Cuando los linfocitos se activan, desencadenan mecanismos que aumentan la magnitud de la respuesta.
Esta retroalimentación positiva es importante para capacitar a un pequeño número de linfocitos específicos frente a cualquier microbio a generar una respuesta grande necesaria para erradicar tal infección. Durante las respuestas inmunitarias se activan muchos mecanismos de control que impiden una activación excesiva de los linfocitos que pudiera causar un daño colateral en los tejidos normales, y además impide las respuestas frente a antígenos propios.
Los mecanismos para defender al hospedador contra los microbios están presentes en todos los organismos multicelulares. Los mecanismos de defensa del hospedador más antiguos en la filogenia son los de la inmunidad innata, que están presentes incluso en las plantas y en los insectos. Hace unos 500 millones de años, los peces sin mandíbula, como las lampreas y las mixinas, desarrollaron un sistema inmunitario que contiene células similares a los linfocitos, que pueden actuar como linfocitos en especies más avanzadas e incluso responden a la inmunización.
Los receptores para el antígeno en estas células son proteínas con una variabilidad limitada capaces de reconocer muchos antígenos, pero son diferentes de los anticuerpos y receptores muy variables del linfocito T, que aparecieron más tarde en la evolución.
Los mecanismos de defensa más especializados que constituyen la inmunidad adaptativa se encuentran solo en los vertebrados. La mayoría de los componentes del sistema inmunitario adaptativo, incluidos los linfocitos con receptores muy diversos para el antígeno, los anticuerpos y los tejidos linfáticos especializados, evolucionaron de una forma coordinada en un período corto en los vertebrados con mandíbula (p. ej., los tiburones) hace aproximadamente 360 millones de años.
INMUNIDAD INNATA. LA PRIMERA DEFENSA:
El sistema de la inmunidad innata responde casi de inmediato a los microbios y las células dañadas, y las exposiciones repetidas inducen respuestas inmunitarias innatas prácticamente idénticas. Los receptores de la inmunidad innata son específicos frente a estructuras que son comunes a grupos de microbios relacionados y no distinguen las sutiles diferencias que hay entre ellos. Los principales componentes de la inmunidad innata son:
1) barreras físicas y químicas, como el epitelio y las sustancias químicas antimicrobianas producidas en las superficies epiteliales;
2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DC), mastocitos, linfocitos citolíticos naturales (linfocitos NK) y otras células linfocíticas innatas; y
3) proteínas sanguíneas, incluidos miembros del sistema del complemento y otros mediadores de la inflamación.
Muchas células inmunitarias innatas, como los macrófagos, las DC y los mastocitos, están siempre en la mayoría de los tejidos, donde actúan como centinelas para mantenerse atentos ante los microbios invasores. La respuesta inmunitaria innata combate a los microbios mediante dos reacciones principales: reclutando fagocitos y otros leucocitos que destruyen a los microbios, en el proceso que se denomina inflamación, y bloqueando la replicación de los virus o la muerte de las células infectadas por ellos sin la necesidad de una reacción inflamatoria.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
La respuesta inmunitaria adaptativa está mediada por células llamadas linfocitos y sus productos.
Los linfocitos expresan receptores muy diversos capaces de reconocer un enorme número de antígenos.
Hay dos poblaciones principales de linfocitos, llamados linfocitos B y linfocitos T, que median diferentes tipos de respuestas inmunitarias adaptativas. Primero resumiremos las propiedades importantes del sistema inmunitario adaptativo y después volveremos a los diferentes tipos de respuestas inmunitarias.
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
Las propiedades fundamentales del sistema inmunitario adaptativo reflejan las características de los linfocitos que median estas respuestas.
• Especificidad y diversidad. Las respuestas inmunitarias son específicas frente a los distintos antígenos y a menudo de diferentes porciones de un solo complejo proteínico, de un polisacárido o de cualquier otra macromolécula (fig. 2). Las partes de los antígenos complejos que son reconocidas específicamente por ciertos linfocitos se denominan determinantes o epítopos.
Figura 2 Especificidad, memoria y contención de las respuestas inmunitarias adaptativas. Los antígenos X e Y inducen la producción de diferentes anticuerpos (especificidad). La respuesta secundaria al antígeno X es más rápida y mayor que la respuesta primaria (memoria). Las concentraciones del anticuerpo declinan con el tiempo después de cada inmunización (contención, el proceso que mantiene la homeostasis). Se observan las mismas características en las respuestas inmunitarias celulares.
Esta especificidad tan exquisita obedece a que cada linfocito expresa receptores de membrana capaces de discernir diferencias sutiles en la estructura de dos epítopos distintos. En las personas sin inmunizar hay clones de linfocitos dotados de diversas especificidades, que son capaces de reconocer un antígeno extraño y de responder oportunamente (fig. 3). Este concepto fundamental se llama selección clonal. Fue enunciado claramente por Macfarlane Burnet en 1957 como una hipótesis que explicara cómo el sistema inmunitario podría responder a un gran número y variedad de antígenos. Según esta hipótesis, que es ahora una característica demostrada de la inmunidad adaptativa, clones específicos frente a los antígenos se desarrollan antes e independientemente de la exposición al antígeno. Un antígeno introducido se une (y selecciona) a las células del clon preexistente específicos frente a él y las activa.
Figura 3 Selección clonal. Cada antígeno (X) selecciona un clon preexistente de linfocitos específicos y estimula su proliferación y diferenciación. El diagrama muestra solo linfocitos B que dan lugar a células efectoras secretoras de anticuerpos, pero se aplica el mismo principio a los linfocitos T.
El resultado es que las células específicas frente al antígeno proliferan para generar miles de células con la misma especificidad, un proceso llamado expansión clonal. El número total de especificidades antigénicas que presentan los linfocitos de una sola persona, lo que recibe el nombre de repertorio linfocítico, es elevadísimo. Se calcula que el sistema inmunitario de cada individuo es capaz de distinguir entre 107 y 109 determinantes antigénicos diferentes.
Esta propiedad que caracteriza al repertorio linfocítico de reconocer un número muy elevado de antígenos, llamada diversidad, es el resultado de la variabilidad de las estructuras de los lugares de unión al antígeno que tiene el linfocito. Dicho de otro modo, existen muchos clones distintos de linfocitos y cada uno tiene un receptor para el antígeno único y por lo tanto una especificidad frente a un solo antígeno, lo que contribuye a un repertorio total sumamente diverso. La expresión de distintos receptores para el antígeno entre los diferentes clones de linfocitos T y B es la razón de que se diga que estos receptores muestran una «distribución clonal».
La diversidad es esencial si el sistema inmunitario va a defender a los individuos frente a muchos potenciales microorganismos patógenos presentes en el ambiente.
• Memoria. La exposición del sistema inmunitario a un antígeno extraño favorece su capacidad para responder de nuevo a ese mismo antígeno. Las respuestas a esta segunda exposición y a las sucesivas, llamadas respuestas inmunitarias secundarias, suelen ser más rápidas, de mayor magnitud y más amplias que la primera respuesta inmunitaria a ese antígeno, o primaria, y a menudo son cualitativamente diferentes (v. f 2). La memoria inmunitaria se debe a que cada exposición a un antígeno genera células memoria de larga vida específicas frente al antígeno. Hay dos razones por las que la respuesta secundaria es típicamente más fuerte que la primaria: las células memoria se acumulan y se hacen más numerosas que los linfocitos vírgenes específicos frente a ese antígeno que había en el momento de la primera exposición al antígeno, y las células memoria reaccionan con mayor rapidez y fuerza a la exposición al antígeno que los linfocitos vírgenes. La memoria capacita al sistema inmunitario para montar respuestas reforzadas a la exposición persistente o recurrente al mismo antígeno y así combatir las infecciones producidas por microbios frecuentes en el ambiente y con los que se encuentra repetidamente.
• Falta de reactividad frente a lo propio (tolerancia de lo propio). Una de las propiedades más destacadas del sistema inmunitario del sujeto normal es su capacidad para reconocer muchos antígenos extraños (ajenos), responder a ellos y eliminarlos sin reaccionar contra las sustancias antigénicas del mismo individuo (propias). La insensibilidad inmunitaria también se denomina tolerancia.
La tolerancia frente a los antígenos propios, o autotolerancia, se conserva por diversos mecanismos. Entre ellos están la eliminación de linfocitos que expresan receptores específicos para antígenos propios, la inactivación de linfocitos autorreactivos o la supresión de estas células por las acciones de otras células (reguladoras). Las anomalías en la inducción o mantenimiento de tolerancia frente a lo propio llevan a respuestas inmunitarias contra antígenos propios (autógenos), lo que puede dar lugar a trastornos denominados enfermedades autoinmunes.
GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD HUMORAL Y CELULAR
Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, llamadas inmunidad humoral e inmunidad celular, en las que intervienen componentes diferentes del sistema inmunitario y que sirven para eliminar microbios de distintos tipos (figs. 4 y 5). La inmunidad humoral cuenta con unas moléculas presentes en la sangre y en las secreciones mucosas, que reciben el nombre de anticuerpos, producidas por los linfocitos B. Los anticuerpos reconocen los antígenos microbianos, neutralizan la infecciosidad de los microorganismos y los marcan para su eliminación por los fagocitos y el sistema del complemento. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas (p. ej., en las luces de los sistemas digestivo y respiratorio y en la sangre) debido a que los anticuerpos secretados pueden unirse a ellos y contribuir a su destrucción.
Figura 4 Tipos de inmunidad adaptativa. En la inmunidad humoral, los linfocitos B secretan anticuerpos que evitan las infecciones y eliminan los microbios extracelulares. En la inmunidad celular, los linfocitos T cooperadores activan los macrófagos para que maten a los microbios fagocitados, o los linfocitos T citotóxicos destruyen directamente las células infectadas.
Figura 5 Clases de linfocitos. Los linfocitos B reconocen muchos tipos diferentes de antígenos y evolucionan a células secretoras de anticuerpos. Los linfocitos T cooperadores reconocen antígenos situados en las superficies de las células presentadoras de antígenos y secretan citocinas, que estimulan diferentes mecanismos de inmunidad e inflamación. Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígenos situados en las células infectadas y las destruyen. Los linfocitos T reguladores suprimen e impiden las respuestas inmunitarias (p. ej., frente a antígenos propios).
La inmunidad celular queda a cargo de los linfocitos T. Muchos microbios son ingeridos por los fagocitos y sobreviven en su interior, y algunos microbios, sobre todo los virus, infectan a varias células del hospedador y se replican en ellas. En estos lugares los microbios son inaccesibles a los anticuerpos circulantes. La defensa contra estas infecciones corresponde a la inmunidad celular, que fomenta la destrucción de los microorganismos residentes en los fagocitos o la eliminación de las células infectadas para suprimir los reservorios de la infección.
La inmunidad protectora frente a un microorganismo pueden inducirla la respuesta del hospedador frente al microbio o la transferencia de anticuerpos que le defienden frente al microbio (fig. 6). La forma de inmunidad que se despierta por la exposición a un antígeno extraño se denomina inmunidad activa, porque la persona inmunizada cumple una función activa en la respuesta al antígeno. Las personas y los linfocitos que no han tropezado aún con un antígeno concreto reciben el nombre de vírgenes, lo que quiere decir que carecen de experiencia inmunitaria. En cambio, cuando ya han respondido a un antígeno microbiano y se encuentran protegidos frente a cualquier exposición posterior, se los califica de inmunes.
Figura 6 Inmunidad activa y pasiva. La inmunidad activa se confiere mediante la respuesta del hospedador a un microbio o un antígeno microbiano, mientras que la inmunidad pasiva se confiere mediante la transferencia adoptiva de anticuerpos o linfocitos T específicos frente al microbio. Ambas formas de inmunidad proporcionan resistencia a la infección y son específicas frente a antígenos microbianos, pero solo las respuestas inmunitarias activas generan memoria inmunitaria. La transferencia pasiva terapéutica de anticuerpos, pero no de linfocitos, se hace de forma habitual y también tiene lugar durante el embarazo (de la madre al feto).
Una persona también puede adquirir la inmunidad mediante la transferencia de anticuerpos desde otra persona inmunizada a otra que no se ha encontrado con el antígeno (v. fig. 6). El individuo receptor de esta transferencia se vuelve inmune al antígeno específico sin haber estado jamás expuesto a él ni haber respondido en este sentido. Por tanto, esta otra forma recibe el nombre de inmunidad pasiva.
Un ejemplo de inmunidad pasiva con gran importancia fisiológica lo ofrece el paso de los anticuerpos maternos a través de la placenta al feto, que permite a los recién nacidos combatir las infecciones antes de adquirir la capacidad para producirlos por sí mismos. La inmunización pasiva es un método útil para aportar resistencia con rapidez, sin tener que esperar al desarrollo de una respuesta inmunitaria activa La inmunización pasiva contra las toxinas bacterianas mediante la administración de anticuerpos procedentes de animales inmunizados es un tratamiento capaz de salvarle la vida a una persona con una infección mortal en potencia, como la rabia y las mordeduras de serpientes. A los pacientes con alguna inmunodeficiencia génica se les inmuniza de forma pasiva transfiriéndoles mezclas de anticuerpos procedentes de donantes sanos.
La primera demostración experimental de la inmunidad humoral la llevaron a cabo Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890, usando una estrategia de inmunización pasiva. Mostraron que si el suero de los animales inmunizados con una forma atenuada de toxina diftérica era transferido a animales vírgenes, los receptores se hacían resistentes de un modo específico a la infección diftérica.
A los componentes activos del suero se les adjudicó la denominación de antitoxinas, porque neutralizaban los efectos patológicos de la toxina diftérica. Esto dio lugar al tratamiento de la infección, por otro lado mortal, de la difteria mediante la administración de antitoxina, un logro que se reconoció con la concesión del primer premio Nobel de Fisiología y Medicina a von Behring.
En la última década del siglo XIX, Paul Ehrlich propuso que las células inmunitarias usaban receptores, a los que llamó cadenas laterales, para reconocer toxinas microbianas y que después los secretaban para combatir los microbios. También acuñó el término anticuerpos (antikörper en alemán) para las proteínas séricas que se unían a las toxinas, y a las sustancias que generaban la producción de anticuerpos se las llamó antígenos. La moderna definición de antígenos abarca sustancias que se unen a receptores específicos de los linfocitos, estimulen o no las respuestas inmunitarias. Según definiciones estrictas, las sustancias que estimulan respuestas inmunitarias se llaman inmunógenos, pero habitualmente se intercambian los términos inmunógeno y antígeno.
Las ideas de Ehrlich son un modelo notablemente profético de la función de los linfocitos B en la inmunidad humoral. Este primer estudio de los anticuerpos llevó a la aceptación general de la teoría humoral de la inmunidad, según la cual la defensa del hospedador frente a las infecciones está mediada por sustancias presentes en los líquidos corporales (llamados una vez humores).
Elie Metchnikoff defendió en un principio la teoría celular de la inmunidad, que postulaba que las células del hospedador son los principales mediadores de su desarrollo. Su demostración de la presencia de fagocitos alrededor de una espina clavada en una larva translúcida de estrella de mar, publicada en 1883, tal vez fuera la primera prueba experimental de que las células responden a un invasor extraño. Ehrlich y Metchnikoff compartieron el premio Nobel en 1908 en reconocimiento a sus contribuciones al establecimiento de estos principios fundamentales de la inmunidad.
La observación realizada por Sir Almroth Wright a principios del siglo XX de que los factores contenidos en el suero inmunitario favorecían la fagocitosis de las bacterias después de revestirlas, proceso denominado opsonización, prestó apoyo a la idea de que los anticuerpos preparan a los microbios para que los fagocitos los ingirieran. Estos primeros «celularistas» no consiguieron verificar que la inmunidad específica frente a los microorganismos podía correr a cargo de las células. La teoría celular de la inmunidad sí quedó demostrada con rotundidad en los años cincuenta, cuando se observó que la resistencia a una bacteria intracelular, Listeria monocytogenes, podía transferirse a los animales con células, pero no con suero. Hoy sabemos que la especificidad de la inmunidad celular se debe a los linfocitos T, que actúan muchas veces de forma conjunta con otras células, como los fagocitos, para eliminar a los microbios.
En el ámbito clínico, la inmunidad frente a un microorganismo con el que haya existido un contacto en el pasado se calcula de manera indirecta analizando la presencia de productos derivados de las respuestas inmunitarias (como anticuerpos séricos específicos frente a antígenos microbianos) o administrando sustancias purificadas a partir del microorganismo y midiendo las reacciones que suscitan. La reacción a un antígeno solo es detectable en las personas que ya hayan entrado en contacto con él en el pasado (la reacción en el momento del primer encuentro suele ser demasiado pequeña para detectarla). Se dice que estos individuos están sensibilizados al antígeno, y la reacción es un indicio de su sensibilidad. Tal respuesta al antígeno microbiano implica que el sujeto sensibilizado sí es capaz de desplegar una respuesta inmunitaria protectora contra el microbio.
COMIENZO Y DESARROLLO DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
Las respuestas inmunitarias adaptativas se producen en varios pasos, empezando por la captura del antígeno seguida de la activación de linfocitos específicos (fig. 7).
Figura 7 Desarrollo de las respuestas inmunitarias adaptativas. Las respuestas inmunitarias adaptativas constan de pasos distintos; las tres primeras son el reconocimiento del antígeno, la activación de los linfocitos y la eliminación del antígeno (la fase efectora). La respuesta se contrae (declina) a medida que los linfocitos estimulados por el antígeno mueren por apoptosis, lo que restaura la homeostasis, y las células específicas frente al antígeno que sobreviven son responsables de la memoria. La duración de cada fase puede variar en diferentes respuestas inmunitarias. El eje y representa una medida arbitraria de la magnitud de la respuesta. Estos principios se aplican a la inmunidad humoral (mediada por linfocitos B) y a la inmunidad celular (mediada por linfocitos T).
La mayoría de los microbios y otros antígenos entran a través de las barreras epiteliales y las respuestas inmunitarias adaptativas frente a ellos se producen en los órganos linfáticos periféricos (secundarios). El inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas y su desarrollo requiere la captación de los antígenos y su exposición ante unos linfocitos específicos. Las células que cumplen esta misión se denominan células presentadoras de antígenos (APC). Entre ellas, las más especializadas son las células dendríticas, encargadas de atrapar los antígenos microbianos que penetran desde el medio externo, transportarlos hacia los órganos linfáticos y presentárselos a unos linfocitos T vírgenes para desencadenar las respuestas inmunitarias. Otros tipos celulares también actúan como APC en diversas etapas de las respuestas inmunitarias celular y humoral.
De los linfocitos que no han respondido al antígeno se dice que son vírgenes. La activación de estos linfocitos por el antígeno lleva a la proliferación de estas células, lo que aumenta el tamaño de los clones específicos frente al antígeno, lo que se denomina expansión clonal. A esto le sigue la diferenciación de los linfocitos activados en células capaces de eliminar al antígeno, llamadas células efectoras porque median el efecto último de la respuesta inmunitaria, y células memoria que sobreviven durante períodos largos y montan respuestas fuertes ante otro encuentro con el antígeno. La eliminación del antígeno exige a menudo la participación de otras células no linfocíticas, como los macrófagos y los neutrófilos, que en ocasiones se denomina también células efectoras. Estos pasos en la activación del linfocito suelen llevar unos días, lo que explica por qué la respuesta adaptativa es lenta y es necesario que la inmunidad innata proporcione al principio protección.
Después de que la respuesta inmunitaria adaptativa ha erradicado la infección, desaparecen los estímulos para la activación del linfocito y la mayoría de las células efectoras mueren, lo que disminuye la respuesta. Las células memoria permanecen preparadas para responder con fuerza si recurre la misma infección.
Las células del sistema inmunitario interactúan entre sí y con otras células del hospedador durante el inicio y las fases efectoras de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Muchas de estas interacciones están mediadas por citocinas. Las citocinas con un gran grupo de proteínas secretadas con estructuras y funciones diversas, que regulan y coordinan muchas actividades de las células de la inmunidad innata y adaptativa. Todas las células del sistema inmunitario secretan al menos algunas citocinas y expresan receptores específicos productores de señales para varias citocinas. Un gran subgrupo de citocinas con estructura similar que regula la migración y el movimiento se denominan quimiocinas. Algunos de los fármacos más eficaces obtenidos para tratar enfermedades inmunitarias se dirigen contra las citocinas, lo que refleja la importancia de estas proteínas en las respuestas inmunitarias.
INMUNIDAD HUMORAL
Los linfocitos B que reconocen antígenos proliferan y se diferencian en células plasmáticas que secretan diferentes clases de anticuerpos con funciones distintas. Cada clon de linfocitos B expresa un receptor de superficie para el antígeno, que es una forma membranaria del anticuerpo, con una especificidad única. Muchos tipos diferentes de antígeno, incluidas proteínas, polisacáridos, lípidos y pequeñas moléculas, pueden desencadenar respuestas de anticuerpos.
La respuesta de los linfocitos B a los antígenos proteínicos requiere señales activadoras (cooperadoras) de los linfocitos T CD4 + (que es la razón histórica de llamar a estos linfocitos T cooperadores). Los linfocitos B pueden responder a muchos antígenos no proteínicos sin la participación de otras células. Cada célula plasmática secreta anticuerpos que tienen la misma zona de unión al antígeno que los anticuerpos de su superficie, que reconocieron en primer lugar al antígeno. Los polisacáridos y los lípidos estimulan la secreción, sobre todo, de la clase de anticuerpos llamada inmunoglobulina M (IgM). Los antígenos proteínicos inducen la producción de anticuerpos de clases funcionales diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de un solo clon de linfocitos B. Estas diferentes clases de anticuerpos sirven a funciones distintas.
Los linfocitos T cooperadores también estimulan la producción de anticuerpos con una afinidad cada vez mayor por el antígeno. Este proceso, llamado maduración de la afinidad, mejora la calidad de la respuesta inmunitaria humoral. La respuesta inmunitaria humoral combate los microbios de muchas formas. Los anticuerpos se unen a los microbios y evitan que infecten a las células, con lo que neutralizan a los microbios. De hecho, la neutralización mediada por anticuerpos es el único mecanismo de la inmunidad adaptativa que detiene una infección antes de que se establezca; esta es la razón por la que la producción de anticuerpos potentes es un objetivo clave de la vacunación. Los anticuerpos IgG cubren a los microbios y los marcan para la fagocitosis, porque los fagocitos (neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para partes de las moléculas de IgG. La IgG y la IgM activan al sistema del complemento, y los productos del complemento promueven la fagocitosis y la destrucción de los microbios.
Algunos anticuerpos sirven a funciones especiales en zonas anatómicas particulares. La IgA la transporta el epitelio de la mucosa y neutraliza los microbios en las superficies de las mucosas, como en los aparatos respiratorio y digestivo, lo que impide que microbios inhalados e ingeridos infecten al hospedador. La IgG materna se transporta activamente a través de la placenta y protege al recién nacido hasta que su sistema inmunitario madure. La mayoría de los anticuerpos IgG tienen semividas en la circulación de unas tres semanas, mientras que otras clases de anticuerpos tienen semividas de tan solo unos días. Algunas células plasmáticas secretoras de anticuerpos migran a la médula ósea o los tejidos mucosos y viven durante años, con lo que continúan produciendo cantidades bajas de anticuerpos. Los anticuerpos que secretan estas células plasmáticas de vida larga proporcionan protección inmediata si el microbio vuelve a infectar al sujeto. La protección más eficaz la proporcionan las células memoria que activa el microbio, y que se diferencian rápidamente para generar un gran número de células plasmáticas.
INMUNIDAD CELULAR
Los linfocitos T, las células de la inmunidad celular, reconocen los antígenos de los microbios asociados a las células, y diferentes tipos de linfocitos T ayudan a los fagocitos a destruir a estos microbios o a matar a las células infectadas. Los linfocitos T no producen moléculas de anticuerpos. Sus receptores para el antígeno son moléculas membranarias diferentes de los anticuerpos aunque con una estructura parecida.
Los linfocitos T tienen una especificidad restringida frente a los antígenos; reconocen péptidos derivados de proteínas extrañas que están unidas a proteínas llamadas moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex), que se expresan en las superficies de otras células. Por ello, estos linfocitos T reconocen y responden a antígenos asociados a la superficie pero que no son solubles.
Los linfocitos T constan de poblaciones con funciones diferentes, entre las que la mejor definidas son la de linfocitos T cooperadores y la de linfocitos T citotóxicos (o citolíticos) (CTL, cytotoxic T lymphocytes). La función de los linfocitos T cooperadores están mediadas sobre todo por las citocinas que secretan, mientras que los CTL producen moléculas que matan a otras células. Algunos linfocitos T, que se llaman linfocitos T reguladores, actúan principalmente inhibiendo las respuestas inmunitarias.
A las diferentes clases de linfocitos se las puede distinguir por la expresión de proteínas de la superficie celular, muchas de las cuales se denominan por un número «CD» único como CD4 o CD8.
Tras la activación en los órganos linfáticos secundarios, los linfocitos T vírgenes se diferencian en células efectoras, y muchos de ellas abandonan la zona y migran a los lugares de infección. Cuando estos linfocitos T efectores se encuentran de nuevo con los microbios asociados a células, se activan para realizar las funciones responsables de la eliminación de los microbios. Algunos linfocitos T cooperadores CD4 + secretan citocinas que reclutan leucocitos y estimulan la producción de sustancias microbicidas en los fagocitos. De esta forma, estos linfocitos T ayudan a los fagocitos a matar a los microorganismos infecciosos. Otros linfocitos T CD4 + secretan citocinas que ayudan a los linfocitos B a producir un tipo de anticuerpo llamado IgE y a activar a los leucocitos llamados eosinófilos, capaces de matar a parásitos que pueden ser demasiado grandes para ser fagocitados. Algunos linfocitos T CD4 + cooperadores permanecen en los órganos linfáticos y estimulan las respuestas de los linfocitos B.
Los CTL CD8 + matan a las células que albergan microbios en su citoplasma. Estos microbios pueden ser virus que infectan a muchos tipos de células o bacterias que ingieren los macrófagos pero se escapan de las vesículas fagocíticas hacia el citoplasma (donde son inaccesibles a la maquinaria lítica de los fagocitos, que está en gran medida limitada a vesículas). Al destruir a las células infectadas, los CTL eliminan a los reservorios de la infección. Los CTL también matan a las células tumorales que expresan antígenos reconocidos como extraños.
RESUMEN
✹ La inmunidad protectora contra los microbios está mediada por las reacciones tempranas de la inmunidad innata y las respuestas más tardías de la inmunidad adaptativa. Las respuestas inmunitarias innatas son estimuladas por estructuras moleculares compartidas por grupos de microbios y moléculas expresadas por células del hospedador dañadas. La inmunidad adaptativa es específica frente a diferentes antígenos microbianos y no microbianos, y aumenta con exposiciones repetidas al antígeno (memoria inmunitaria).
✹ Muchas propiedades de la inmunidad adaptativa son fundamentales para sus funciones normales. Entre ellas están la especificidad frente a diferentes antígenos, un repertorio diverso capaz de reconocer una amplia variedad de antígenos, el recuerdo de la exposición al antígeno y la capacidad de discriminar entre antígenos extraños y propios.
✹ La inmunidad puede ser adquirida por una respuesta al antígeno (inmunidad activa) o conferida por la transferencia de anticuerpos o células efectoras (inmunidad pasiva).
✹ Los linfocitos son las únicas células capaces de reconocer de forma específica antígenos, y por ello son las principales células de la inmunidad adaptativa. La población total de linfocitos consta de muchos clones, cada uno con un receptor para el antígeno y especificidad únicos. Los dos principales subgrupos de linfocitos son los linfocitos B y los linfocitos T, y difieren en sus receptores para el antígeno y en sus funciones.
✹ La respuesta inmunitaria adaptativa la inicia el reconocimiento de antígenos extraños por linfocitos específicos. Las APC especializadas capturan antígenos microbianos y los muestran para que sean reconocidos por los linfocitos. Los linfocitos responden mediante proliferación y diferenciación en células efectoras, cuya función es eliminar al antígeno y convertirse en células memoria, que muestran respuestas potenciadas ante posteriores encuentros con el antígeno. La eliminación de los antígenos requiere a menudo la participación de varias células efectoras.
✹ La inmunidad humoral está mediada por los linfocitos B y sus productos secretados, como los anticuerpos, y sus funciones en la defensa contra los microbios extracelulares. Los anticuerpos, los productos de los linfocitos B, neutralizan la infecciosidad de los microbios y promueven su eliminación por los fagocitos y por la activación del sistema del complemento.
✹ La inmunidad celular está mediada por los linfocitos T y sus productos, como las citocinas, y es importante para la defensa contra los microbios intracelulares. Los linfocitos T CD4 + cooperadores ayudan a los macrófagos a eliminar los microbios ingeridos y a los linfocitos B a producir anticuerpos. Los CTL CD8 + provocan la lisis a las células que albergan microorganismos intracelulares, con lo que eliminan los reservorios de la infección.
PRIMERA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
Preguntas de repaso
1. ¿En qué consiste la inmunidad innata?
2. ¿En qué consiste la inmunidad adaptativa?
3 ¿Qué es el antígeno y cuáles son las células presentadoras de antígeno?
4. ¿Cuál es la distinción entre la inmunidad innata y la protectora?
5 ¿Qué son las células de memoria?
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CÉLULAS Y TEJIDOS
DEL SISTEMA INMUNITARIO
Las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo están presentes normalmente en forma de células circulantes en la sangre y en la linfa, en órganos linfáticos y en forma de células dispersas en casi todos los tejidos. La disposición anatómica de estas células en los tejidos linfáticos y su capacidad para circular e intercambiarse entre la sangre, la linfa y los tejidos tiene una importancia fundamental para la generación de las respuestas inmunitarias.
El sistema inmunitario se enfrenta a numerosos desafíos con el fin de generar respuestas protectoras eficaces contra microorganismos infecciosos. En primer lugar, el sistema debe ser capaz de responder con rapidez a cantidades reducidas de muchos microbios diferentes que pueden introducirse en cualquier lugar del cuerpo.
En segundo lugar, en la respuesta inmunitaria adaptativa, muy pocos linfocitos vírgenes específicos reconocen y responden a un antígeno. En tercer lugar, los mecanismos efectores del sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos y linfocitos T efectores) deben localizar y destruir microbios en lugares alejados de la zona donde se indujo la respuesta inmunitaria. La capacidad del sistema inmunitario de enfrentarse a estos desafíos y de realizar de forma óptima sus funciones protectoras depende de las respuestas notablemente rápidas y variadas de las células inmunitarias, de la forma en que estas células se organizan en los tejidos linfáticos y de su capacidad de migrar de un tejido a otro.
En este apartado se describirán las principales células y los tejidos que constituyen el sistema inmunitario.
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Las células que desempeñan funciones especializadas en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas son los fagocitos, las células dendríticas (DC, dendritic cells), los linfocitos específicos frente al antígeno y otros diversos leucocitos que actúan eliminando los antígenos.
Casi todas derivan de células progenitoras hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) en la médula ósea, que se diferencian a lo largo de linajes que se ramifican. En función de sus precursores comunes, las células inmunitarias se clasifican en términos generales en células mielocíticas, que comprenden los fagocitos y la mayoría de las DC, o células linfocíticas, que comprenden todos los linfocitos. El número de algunos de estos tipos de células sanguíneas se enumera en la tabla 2.
Aunque la mayoría de estas células se encuentran en la sangre, las respuestas de los linfocitos a los microbios suelen tener lugar en los tejidos linfáticos y en otros tejidos y por lo tanto pueden no verse cambios en la cantidad de linfocitos en la sangre.
La expresión de varias proteínas de membrana se utilizan para distinguir las diferentes poblaciones de linfocitos en el sistema inmunitario. Por ejemplo, la mayoría de los linfocitos T cooperadores expresan una proteína de superficie llamada CD4 y la mayoría de los linfocitos T citotóxicos (CTL) expresan una proteína de superficie diferente llamada CD8. A estas y a otras proteínas de superficie se las llama a menudo marcadores, porque identifican y discriminan (marcan) poblaciones celulares diferentes. Estos marcadores no solo perfilan diferentes clases de linfocitos, sino que también tienen muchas funciones en los tipos celulares en que se expresan.
La forma más frecuente de determinar si se expresa un marcador fenotípico de superficie en una célula es probar si anticuerpos específicos frente al marcador se unen a la célula. En este contexto, los investigadores o los médicos utilizan los anticuerpos como herramientas analíticas.
Hay cientos de preparados puros de diferentes anticuerpos, llamados anticuerpos monoclonales, cada uno específico frente a una molécula diferente y marcado con sondas que pueden detectarse fácilmente en las superficies celulares mediante el uso de los instrumentos apropiados.
La nomenclatura de grupos de diferenciación (CD, cluster of differentiation) es un método adoptado de forma uniforme para nombrar las moléculas de la superficie celular que son características de una línea celular en particular o de un estadio de diferenciación, tienen una estructura definida y son reconocidas por un grupo (cluster) de anticuerpos monoclonales. De este modo, todas las moléculas de superficie con una estructura bien definida reciben un número CD (p. ej., CD1, CD2). Aunque diseñados en un principio para designar subtipos de leucocitos, los marcadores CD se encuentran en todos los tipos de células del cuerpo.
FAGOCITOS
Los fagocitos, entre los que se cuentan los neutrófilos y los macrófagos, son las células cuya principal función es ingerir y destruir los microbios y los tejidos dañados. Las respuestas funcionales de los fagocitos en la defensa del hospedador consisten en una secuencia de pasos: reclutamiento de las células en las zonas de infección, reconocimiento de los microbios y activación por ellos, ingestión de los microbios por el proceso de la fagocitosis y destrucción de los microbios ingeridos. Además, mediante el contacto directo y la secreción de citocinas, los fagocitos se comunican con otras células en diversas formas que promueven o regulan las respuestas inmunitarias.
Los neutrófilos y los monocitos sanguíneos se producen en la médula ósea, circulan en la sangre y son reclutados en las zonas de inflamación. Aunque ambos son fagocíticos, difieren de forma significativa.
La respuesta del neutrófilo es más rápida y la vida de estas células es corta, mientras que los monocitos se convierten en macrófagos en los tejidos, pueden vivir períodos largos y por ello la respuesta de los macrófagos puede durar un tiempo prolongado. Los neutrófilos utilizan sobre todo reordenamientos del citoesqueleto y ensamblajes de enzimas para montar respuestas rápidas, mientras que los macrófagos se apoyan más en la transcripción de nuevos genes. Estas funciones de los fagocitos son importantes en la inmunidad innata, y también en la fase efectora de algunas respuestas inmunitarias adaptativas. Como un preludio de exposiciones más detalladas de la función de los fagocitos en las respuestas inmunitarias describiremos las características morfológicas de los neutrófilos y los macrófagos e introduciremos brevemente sus respuestas funcionales.
NEUTRÓFILOS
Los neutrófilos son la población más abundante de leucocitos circulantes y el principal tipo de célula en las reacciones inflamatorias. Los neutrófilos circulan como células esféricas de alrededor de 12 a 15 μm de diámetro con numerosas proyecciones membranarias.
El núcleo está segmentado en tres a cinco lóbulos conectados (fig. 8 ). Debido a la forma de su núcleo, a los neutrófilos también se les llama leucocitos polimorfonucleares. El citoplasma contiene dos tipos de gránulos rodeados de membrana.
La mayoría de estos gránulos, llamados gránulos específicos, están llenos de enzimas como la lisozima, la colagenasa y la elastasa. Estos gránulos no se tiñen intensamente con las tinciones básicas ni ácidas (hematoxilina y eosina, respectivamente), lo que distingue a los neutrófilos de los de otros tipos de linfocitos con gránulos circulantes, llamados basófilos y eosinófilos. El resto de los gránulos de los neutrófilos, llamados gránulos azurófilos, contienen enzimas y otras sustancias microbicidas, como las defensinas y las catelicidinas.
Los neutrófilos se producen en la médula ósea y surgen de los precursores que también originan los fagocitos mononucleares. La producción de neutrófilos es activada por el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Un ser humano adulto produce más de 1 × 1011 neutrófilos al día, y cada uno circula en la sangre durante unas horas o días. Los neutrófilos pueden migrar a lugares de infección rápidamente tras la entrada de microbios. Después de entrar en los tejidos, los neutrófilos actúan durante 1 o 2 días y después mueren.
Figura 8. Morfología de los neutrófilos, los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos. A, Microfotografía óptica de un neutrófilo sanguíneo teñido con Wright-Giemsa que muestra el núcleo multilobulado, motivo por el cual a estas células también se las llama leucocitos polimorfonucleares, y los gránulos citoplásmicos tenues. B, La microfotografía óptica de una sección de piel teñida con Wright-Giemsa muestra un mastocito (flecha) adyacente a un pequeño vaso sanguíneo, identificable por el eritrocito que hay en la luz. Los gránulos citoplásmicos del mastocito, que se tiñen de púrpura, están llenos de histamina y otros mediadores que actúan sobre los vasos sanguíneos adyacentes y promueven un aumento del flujo sanguíneo y el reparto de proteínas plasmáticas y leucocitos al tejido. (Por cortesía del Dr. George Murphy, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.) C, La microfotografía óptica de un basófilo sanguíneo teñido con Wright-Giemsa muestra los gránulos citoplásmicos característicos teñidos de azul. (Por cortesía del Dr. Jonathan Hecht, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.) D, La microfotografía óptica de un eosinófilo sanguíneo teñido con Wright-Giemsa muestra el núcleo segmentado característico y la tinción roja de los gránulos citoplásmicos.
La principal función de los neutrófilos es fagocitar microbios, en especial microbios opsonizados, y productos de células necrosadas y destruirlos en los fagosomas. Además, los neutrófilos producen contenido de los gránulos y sustancias antimicrobianas que matan a los microbios extracelulares pero también pueden dañar a los tejidos sanos dañados.
FAGOCITOS MONONUCLEARES
El sistema fagocítico mononuclear comprende células circulantes llamadas monocitos, que se convierten en macrófagos cuando migran a los tejidos, y macrófagos residentes en los tejidos, que derivan sobre todo de precursores hematopoyéticos durante la vida fetal (fig. 9).
Figura 9. Maduración de los fagocitos mononucleares
En el estado estable en los adultos y durante las reacciones inflamatorias, los precursores de la médula ósea dan lugar a monocitos circulantes que entran en los tejidos periféricos, maduran para formar macrófagos y son activados de forma local. Al principio del desarrollo, como en la vida fetal, los precursores presentes en el saco vitelino y el hígado fetal dan lugar a células que siembran los tejidos para generar macrófagos especializados residentes en el tejido.
DESARROLLO DE MONOCITOS Y MACRÓFAGOS
Los macrófagos se distribuyen ampliamente por todos los órganos y el tejido conjuntivo. En los adultos, las células del linaje monocito-macrofágico surgen de células precursoras comprometidas en la médula ósea, dirigidos por una citocina llamada factor estimulante de colonias de monocitos (o macrófagos) (M-CSF). Estos precursores maduran en monocitos, que entran y circulan por la sangre (v. fig. 9) y después migran a los tejidos, en especial durante las reacciones inflamatorias, donde maduran a su vez en macrófagos. Muchos tejidos están poblados de macrófagos residentes de vida larga derivados de precursores del saco vitelino o del hígado fetal durante el desarrollo fetal y asumen fenotipos especializados dependiendo del órgano. Son ejemplos de ellas las células de Kupffer que recubren los sinusoides en el hígado, los macrófagos alveolares en el pulmón y las células microgliales en el encéfalo.
SUBGRUPOS DE MONOCITOS
Los monocitos tienen diámetros de 10 a 15 μm y poseen núcleos en forma de riñón y un citoplasma finamente granular que contiene lisosomas, vacuolas fagocíticas y filamentos del citoesqueleto (fig. 10).
Los monocitos son heterogéneos y consisten en diferentes subgrupos distinguibles por marcadores de la superficie celular y funciones pero no por su forma. En los seres humanos y en los ratones, los monocitos más numerosos, llamados monocitos clásicos o inflamatorios, producen abundantes mediadores inflamatorios, son fagocíticos y son reclutados con rapidez en los lugares de infección o lesión tisular. Estas células también se encuentran en el bazo, desde donde pueden ser reclutadas en la circulación en respuesta a estímulos inflamatorios sistémicos. En los seres humanos, estos monocitos pueden identificarse por la expresión elevada en su superficie de CD14, la nula expresión de CD16 y la expresión del receptor para quimiocinas CCR2. En los ratones, el subgrupo clásico puede identificarse por una elevada expresión de una molécula llamada Ly6 y por la expresión de CCR2.
Figura 10. Morfología de los fagocitos mononucleares. A, Microfotografía óptica de un monocito en una extensión de sangre periférica. B, Microfotografía electrónica de un monocito de la sangre periférica. (Por cortesía del Dr. Noel Weidner, Department of Pathology, University of California, San Diego.) C, Microfotografía electrónica de un macrófago tisular activado que muestra numerosas vacuolas fagocíticas y orgánulos citoplásmicos.
El segundo tipo de monocito circulante, llamado monocito no clásico, se recluta en los tejidos después de una infección o lesión y puede contribuir a la reparación. De algunas de estas células se sabe que se arrastran por las superficies endoteliales (lo que se describe como patrullaje). En los seres humanos, los monocitos no clásicos componen una minoría de los monocitos sanguíneos y se les puede identificar por la expresión baja de CD14 y alta de CD16 y del receptor para quimiocinas CX3CR1. En los ratones expresan cantidades bajas de Ly6c. Hay un tercer subgrupo humano que expresa CD14 y cantidades intermedias de CD16 y que tiene funciones inflamatorias.
FUNCIONES DE LOS MACRÓFAGOS
Los macrófagos tisulares realizan varias funciones importantes en las inmunidades innata y adaptativa.
• Una función importante de los macrófagos en la defensa del hospedador es ingerir microbios por el proceso de la fagocitosis y después matarlos. Entre los mecanismos de fagocitosis y eliminación están la formación de organelas citoplásmicas rodeadas de membrana que contienen los microbios, la fusión de estas organelas con los lisosomas, la generación enzimática de especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno en el lisosoma que son tóxicas para los microbios y la digestión de proteínas microbianas mediante enzimas proteolítica.
• Además de ingerir microbios, los macrófagos ingieren células necrosadas del hospedador, incluidas las células que mueren en los tejidos debido a los efectos de toxinas, traumatismos o interrupciones del aporte sanguíneo, y los neutrófilos que mueren después de acumularse en los lugares de infección. Esto forma parte del proceso de limpieza que sigue a la infección o la lesión tisular estéril. Los macrófagos también reconocen e ingieren células apoptósicas antes de que estas puedan liberar su contenido e inducir respuestas inflamatorias. A lo largo del cuerpo y de la vida de un sujeto, las células no deseadas mueren por apoptosis, como parte de muchos procesos fisiológicos, como el desarrollo, el crecimiento y la renovación de tejidos sanos, y los macrófagos deben eliminar las células muertas.
• Los macrófagos se activan gracias a sustancias microbianas para secretar distintas citocinas que actúan sobre células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos para potenciar el reclutamiento de más monocitos y otros leucocitos de la sangre hacia las zonas de infecciones, lo que amplifica la respuesta protectora contra los microbios. Otras citocinas actúan sobre leucocitos y estimulan su migración a los tejidos infectados o dañados.
• Los macrófagos sirven de células presentadoras de antígenos (APC) que presentan fragmentos de proteínas antigénicas a los linfocitos T y los activan. Esta función es importante en la fase efectora de las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T.
• Los macrófagos promueven la reparación de tejidos dañados al estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia) y la síntesis de matriz extracelular rica en colágeno (fibrosis). Estas funciones están mediadas por citocinas secretadas por los macrófagos que actúan sobre varias células tisulares.
Los macrófagos suelen responder a los microbios casi con tanta rapidez como los neutrófilos, pero los macrófagos sobreviven mucho más en las zonas de inflamación. Al contrario que los neutrófilos, los macrófagos no están diferenciados en su forma terminal y pueden sufrir divisiones celulares en una zona inflamatoria. Por tanto, los macrófagos son las células efectoras dominantes en los estadios finales de la respuesta inmunitaria innata, varios días después del comienzo de la infección.
RECEPTORES DE MACRÓFAGOS Y ACTIVACIÓN
Los macrófagos se activan para realizar sus funciones al reconocer muchos tipos diferentes de moléculas microbicidas, así como moléculas del hospedador producidas en respuesta a las infecciones y lesiones. Estas diversas moléculas activadoras se unen a receptores específicos productores de señales localizados en la superficie del macrófago o en su interior. Un ejemplo de estos son los receptores tipo toll (TLR), que son importantes en la inmunidad innata.
Los macrófagos también se activan cuando otros receptores presentes en su membrana plasmática se unen a opsoninas en la superficie de los microbios. Las opsoninas son sustancias que cubren partículas y las marcan para la fagocitosis. Ejemplos de receptores de opsoninas son los receptores para el complemento unidos a las superficies microbianas y los receptores para Fc de la inmunoglobulina G (IgG), que se unen a un extremo de moléculas del anticuerpo IgG que ya tienen microbios unidos en el otro.
En la inmunidad adaptativa, los macrófagos son activados por citocinas secretadas y proteínas de membrana expresadas por los linfocitos T.
Subgrupos de macrófagos Los macrófagos pueden adquirir capacidades funcionales especiales, dependiendo de los tipos de estímulos activadores a los que se exponen. El ejemplo más claro de esto es la respuesta de los macrófagos a diferentes citocinas producidas por subgrupos de linfocitos T. Algunas de estas citocinas activan a los macrófagos, que matan a los microbios de forma muy eficiente, lo que se llama activación clásica, y estas células se llaman macrófagos M1. Otras citocinas activan a los macrófagos para que promuevan la reestructuración y reparación tisulares, lo que se llama activación alternativa, y estas células se llaman macrófagos M2.
La relación entre los subgrupos de monocitos sanguíneos, expuesta antes, y los subgrupos de macrófagos no se comprende del todo, pero los monocitos clásicos (inflamatorios) y los macrófagos M1 comparten propiedades funcionales. Los macrófagos también pueden asumir diferentes formas morfológicas después de activarse por medio de estímulos externos, como los microbios. Algunos desarrollan abundante citoplasma y se denominan células epitelioides por su parecido a las células epiteliales de la piel. Los macrófagos activados pueden fusionarse y formar células gigantes multinucleadas, que aparecen con frecuencia en ciertos tipos de infecciones microbianas, como las producidas por micobacterias, y en respuesta a cuerpos extraños indigeribles.
MASTOCITOS, BASÓFILOS Y EOSINÓFILOS
Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos son tres tipos de células adicionales que participan en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Los tres comparten la propiedad común de tener gránulos citoplásmicos llenos de varios mediadores inflamatorios y antimicrobianos, que se liberan de las células después de la activación. Otra característica común de estas células es su implicación en respuestas inmunitarias que protegen contra helmintos y reacciones que causan enfermedades alérgicas.
MASTOCITOS
Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea presentes en la piel y los epitelios mucosos, que tras la activación liberan muchos mediadores inflamatorios potentes que defienden frente a las infecciones parasitarias o causan síntomas de enfermedades alérgicas. Una citocina llamada factor de célula troncal (o ligando de c-Kit) es esencial para el desarrollo del mastocito. Los mastocitos maduros no se encuentran normalmente en la circulación, sino que están en los tejidos, habitualmente junto a vasos sanguíneos pequeños y nervios. Su citoplasma contiene numerosos gránulos rodeados de membrana, que están llenos de mediadores inflamatorios preformados, como la histamina, y proteoglucanos ácidos que se unen a pigmentos básicos, lo que da un color azul oscuro a los gránulos cuando se usan tinciones especiales. Varios estímulos pueden activar a los mastocitos para que liberen el contenido de los gránulos citoplásmicos en el espacio extravascular, así como para que sinteticen y liberen citocinas y otros mediadores inflamatorios. La histamina liberada y otros mediadores promueven cambios en los vasos sanguíneos que producen inflamación. Los mastocitos expresan en la membrana receptores de afinidad alta para un tipo de anticuerpo llamado IgE y suelen estar cubiertos por ellos. Cuando los anticuerpos que están en la superficie del mastocito se unen al antígeno, se inducen acontecimientos transmisores de señales que conducen a la activación del mastocito. Los mastocitos también se activan cuando reconocen productos microbianos, independientemente de la IgE, y de esta forma actúan como centinelas tisulares del sistema inmunitario.
BASÓFILOS
Los basófilos son granulocitos sanguíneos con muchas similitudes estructurales y funcionales con los mastocitos. Como otros granulocitos, los basófilos derivan de progenitores hematopoyéticos, maduran en la médula ósea (su linaje es diferente a la de los mastocitos) y circulan en la sangre. Los basófilos constituyen menos del 1% de los leucocitos sanguíneos. Aunque normalmente no están presentes en los tejidos, los basófilos pueden ser reclutados en algunas zonas inflamatorias.
Los basófilos contienen también gránulos que se unen a pigmentos básicos y son capaces de sintetizar muchos de los mismos mediadores que los mastocitos. Como los mastocitos, los basófilos expresan receptores para la IgE, ligan IgE y pueden activarse por la unión del antígeno a la IgE. Como el número de basófilos es bajo en los tejidos, su importancia en la defensa del hospedador y en las reacciones alérgicas es incierta.
EOSINÓFILOS
Los eosinófilos son granulocitos que expresan gránulos citoplásmicos que contienen enzimas lesivas para las paredes celulares de los parásitos, pero que también pueden dañar los tejidos del hospedador. Los gránulos de los eosinófilos contienen sobre todo proteínas básicas que ligan pigmentos ácidos, como la eosina, y aparecen en las extensiones sanguíneas y en las secciones tisulares teñidos de rojo. Los eosinófilos derivan de la médula ósea y circulan por la sangre, desde donde son reclutados en los tejidos. Las citocinas GM-CSF, interleucina 3 (IL-3) e IL-5 promueven la maduración del eosinófilo a partir de los precursores mielocíticos. Algunos eosinófilos están presentes normalmente en los tejidos periféricos, en especial en los recubrimientos mucosos de las vías respiratoria, digestiva y genitourinaria, y su número puede aumentar por su reclutamiento de la sangre en el marco de la inflamación.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Las DC son células residentes y circulantes que detectan la presencia de microbios e inician reacciones de defensa inmunitarias innatas y capturan proteínas microbianas para mostrarlas a los linfocitos T con el fin de comenzar las respuestas inmunitarias adaptativas. La función de las DC las sitúa en una posición única en el sistema inmunitario, sirviendo de centinelas de la infección que da comienzo a la respuesta inmunitaria innata pero también ligando las respuestas inmunitarias con el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas. Las funciones de las DC en la inmunidad innata y en la adaptativa son posibles debido a las diversas características importantes de estas células. Las DC expresan TLR y otros receptores que reconocen moléculas microbianas, y responden a los microbios secretando citocinas que reclutan y activan células innatas en las zonas de infección. Las DC son sumamente eficientes capturando antígenos proteínicos de microbios, degradando estos antígenos y mostrando porciones de estos antígenos para que sean reconocidos por los linfocitos T. La respuesta inmunitaria innata potencia esta capacidad presentadora de antígenos de las DC, y este es un mecanismo importante por el que la inmunidad innata promueve las respuestas inmunitarias adaptativas.
Desarrollo de las células dendríticas
Las DC tienen proyecciones membranarias largas y capacidad fagocítica, y están distribuidas ampliamente en los tejidos linfáticos, el epitelio mucoso y el parénquima de los órganos. La mayor parte de las DC constituyen la línea mielocítica de células hematopoyéticas y surgen de un precursor que puede diferenciarse también en monocitos.
La maduración de las DC depende de una citocina llamada ligando de Flt3, que se une al receptor tirosina-cinasa Flt3 situado en las células precursoras. Las células de Langerhans, un tipo de DC que se encuentra en la capa epitelial de la piel, se desarrolla a partir de precursores embrionarios del saco vitelino o del hígado fetal pronto en el desarrollo del organismo, y toman residencia en la piel antes del nacimiento. Todas las DC expresan moléculas de las dos clases I y II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que son esenciales para la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8 + y CD4 +, respectivamente.
Figura 11. Células dendríticas. A, Microfotografía óptica de DC cultivadas derivadas de precursores de la médula ósea. B, Una microfotografía electrónica de barrido de una DC que muestra proyecciones membranarias extensas. C y D, las DC en la piel, ilustradas de forma esquemática (C) y en una sección cutánea (D) teñida con un anticuerpo específico frente a células de Langerhans (que aparecen azules en esta tinción inmunoenzimática). E y F, DC en un ganglio linfático, ilustrado de forma esquemática (E) y en una sección de un ganglio linfático murino. (F) teñida con anticuerpos marcados con fluorescencia frente a linfocitos B en folículos (verde) y DC en la zona de linfocitos T (rojo). (A, B y D, Por cortesía de Dr. Y-J Liu, MD, Anderson Cancer Center, Houston, Texas. F, Por cortesía de las Dras. Kathryn Pape y Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.)
Figura 12. Maduración de las células dendríticas. Las DC surgen de una célula precursora común de la línea mielocítica en la médula ósea que se diferencia en subgrupos, y los principales son las DC clásicas y las DC plasmacitoides. Las DC inflamatorias pueden surgir de los monocitos en los tejidos inflamados. DC, células dendríticas.
Subgrupos de células dendríticas
Hay dos poblaciones principales de DC que difieren en sus propiedades fenotípicas y principales funciones. Las funciones de estos subgrupos reflejan sus actividades (p. ej., tipos de citocinas secretadas), así como sus localizaciones.
• Las DC clásicas (también llamadas DC tradicionales) son el principal tipo de DC implicado en la captura de antígenos proteínicos de los microbios que entran a través de los epitelios y en la presentación de los antígenos a los linfocitos T. Fueron identificados por primera vez por su forma y capacidad de estimular fuertes respuestas de linfocitos T, y son el subgrupo de DC más numeroso en los epitelios y en los órganos linfáticos. La mayoría de ellas derivan de precursores mielocíticos que migran desde la médula ósea para diferenciarse en DC residentes en los tejidos linfáticos y no linfáticos. Similar a los macrófagos tisulares, toman constantemente muestras del ambiente en que residen. Por ejemplo, en el intestino, las DC parecen enviar prolongaciones que atraviesan las células epiteliales y las proyectan en la luz, donde actúan capturando antígenos luminales. Las células de Langerhans de la epidermis ejercen funciones análogas a las de otras DC clásicas. Las DC clásicas pueden dividirse a su vez en dos subgrupos.
Todas las DC clásicas expresan la clase II del MHC y CD11c, pero pueden identificarse subgrupos con otros marcadores. El subgrupo más numeroso (principal), distinguido por la elevada expresión de BDCA-1/ CD1c en los seres humanos o la integrina CD11b en los ratones, y el factor de transcripción IRF4, es el más potente en la inducción de respuestas de linfocitos T CD4 +. El otro subgrupo, identificado por la expresión de BDCA-3 en los seres humanos o, en los ratones, CD8 en los tejidos linfáticos o la integrina CD103 en los tejidos periférico, y el factor de transcripción IRF8, está especializado en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8 + e induce su diferenciación en CTL. Algunas DC clásicas encontradas en los tejidos pueden derivar de monocitos reclutados de la sangre, en especial en situaciones de inflamación.
• Las DC plasmacitoides producen la citocina antivírica interferón (IFN) tipo I en respuesta a virus y pueden capturar microbios transportados por la sangre y llevar sus antígenos al bazo para su presentación a los linfocitos T. Estas DC se llaman así porque, después de activarse, se parecen a las células plasmáticas en su forma. Se producen en la médula ósea a partir de un precursor que también da lugar a las DC clásicas y se encuentran en la sangre y en un pequeño número en los órganos linfáticos. Las DC plasmacitoides son las principales productoras de citocinas llamadas interferones (IFN) tipo I, que tienen actividades antivíricas potentes y desempeñan una función importante en la defensa innata frente a los virus.
El conocimiento sobre los subgrupos de células dendríticas (DC) humanas, especialmente dentro de los tejidos, es incompleto y hay muchas diferencias respecto a los subgrupos de DC murinos, que están más estudiados. Se han descrito otros subgrupos de DC en función de la expresión de varios marcadores de superficie o de su migración desde los tejidos (p. ej., células de Langerhans en la epidermis y célula dendrítica intersticial en otros tejidos). Note que todas las DC expresan moléculas de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad. Las DC derivadas de los monocitos expresan CD14 y DC-SIGN, son diferentes de los subgrupos descritos antes y pueden desarrollarse en vivo durante las reacciones inflamatorias. Las células dendríticas activadas de todos los tipos pueden mostrar antígenos propios y servir para mantener la autotolerancia; esta función propuesta no se presenta en la tabla. IL, interleucina; INF, interferón; TLR, receptores tipo toll.
Otra población de células llamadas células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells) tiene una forma dendrítica pero no se relacionan con las DC expuestas anteriormente. No derivan de precursores medulares ni presentan antígenos proteínicos a los linfocitos T, pero en cambio participan en la activación del linfocito T en los órganos linfáticos.
LINFOCITOS
Los linfocitos, las células más características de la inmunidad adaptativa, son las únicas células del cuerpo que expresan receptores para el antígeno distribuidos de forma clonal, cada uno específico frente a un determinante antigénico diferente. Cada clon de linfocitos T y B expresa receptores para el antígeno con una sola especificidad, que es diferente de las especificidades de los receptores de todos los demás clones. Como expondremos aquí y en capítulos posteriores, hay millones de clones de linfocito en el cuerpo, que posibilitan a cualquier organismo a reconocer y responder a millones de antígenos extraños.
La función de los linfocitos como mediadores en la inmunidad adaptativa se estableció mediante varias líneas de evidencias durante décadas de investigación. Uno de los primeros indicios vino de la observación de que los seres humanos con estados de inmunodeficiencia congénita y adquirida tenían un número reducido de linfocitos en la circulación periférica y en los tejidos linfáticos. Experimentos realizados con ratones y ratas mostraron que la eliminación de los linfocitos deterioraba las respuestas a las vacunaciones, y que los linfocitos son el único tipo de célula que puede transferir inmunidad específica frente a los microbios desde animales inmunizados a vírgenes. Experimentos de laboratorio establecieron que el estímulo de los linfocitos con antígenos da lugar a respuestas que muestran muchas de las características de las respuestas inmunitarias inducidas en condiciones más fisiológicas en vivo. Tras la identificación de los linfocitos como mediadores de la inmunidad humoral y celular, se realizaron muchos descubrimientos a gran velocidad sobre los diferentes tipos de linfocitos, sus orígenes en la médula ósea y el timo, sus funciones en distintas respuestas inmunitarias y las consecuencias de su ausencia. Entre los hallazgos más importantes, tenemos que los linfocitos expresan receptores distribuidos de forma clonal, específicos y muy diversos frente a los antígenos, los cuales no se encuentran en otros tipos celulares. De forma más reciente se ha acumulado una enorme cantidad de la información sobre los genes, las proteínas y las funciones del linfocito.
Uno de los aspectos más fascinantes de la biología de los linfocitos es cómo se genera el enorme y diverso repertorio de receptores para el antígeno con diferentes especificidades a partir del pequeño número de genes para estos receptores que hay en línea germinal. Ahora sabemos que los genes que codifican los receptores para el antígeno de los linfocitos se forman por la recombinación de segmentos de ADN durante la maduración de estas células. Hay un aspecto aleatorio en estas recombinaciones somáticas que da lugar a la generación de millones de genes de receptores recombinados diferentes y a un repertorio muy diverso de especificidades frente a antígenos entre los diferentes clones de linfocitos (v. cap. 8). El número total de linfocitos en un adulto sano es aproximadamente de 5 × 1011. De ellos, ∼ 2% están en la sangre, ∼ 4% en la piel, ∼ 10% en la médula ósea, ∼ 15% en los tejidos linfáticos mucosos de las vías digestiva y respiratoria y ∼ 65% en los órganos linfáticos (sobre todo, en el bazo y los ganglios linfáticos). Describiremos por primera vez las propiedades de estas células y su organización en varios tejidos linfáticos.
Clases de linfocitos
Los linfocitos constan de clases distintas diferentes en sus funciones y productos proteínicos.
Todos los linfocitos tienen una forma similar y su aspecto no refleja su heterogeneidad ni sus diversas funciones. Los linfocitos B, las células que producen los anticuerpos, se llamaron así porque se ha visto que en las aves maduran en un órgano llamado bolsa de Fabricio. En los mamíferos no existe ningún equivalente anatómico de la bolsa y los primeros estadios de maduración del linfocito B se producen en la médula ósea. De este modo, el nombre linfocitos B se refiere ahora a linfocitos derivados de la médula ósea (bone marrow en inglés). Los linfocitos T, los mediadores de la inmunidad celular, surgen de células precursoras de la médula ósea, que migran al timo y maduran allí; linfocitos T se refiere a linfocitos derivados del timo.
Clases de linfocitos
A. Diferentes clases de linfocitos en el sistema inmunitario innato reconocen distintos tipos de antígenos y se diferencian en células efectoras cuya función es eliminar los antígenos.
Los linfocitos B reconocen antígenos solubles o de la superficie microbiana y se diferencian en células secretoras de anticuerpos Ilamadas células plasmaticas. Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T citotóxicos reconocen péptidos derivados de proteínas intracelulares mostradas en la superficie celular por moléculas del MHC. Los linfocitos T cooperadores reconocen estos péptidos mostrados en la superficie de los macrófagos u otras células presentadoras de antígeno y secretan citocinas, que estimulan diferentes mecanismos de Ia inmunidad y la inflamación. Los linfocitos T citotóxicos reconocen péptidos mostrados por cualquier tipo de célula infectada (o célula tumoral) y la matan. Los linfocitos T reguladores limitan Ia activación de otros linfocitos, especialmente de los linfocitos T, e impiden la autoinmunidad.
* Los porcentajes son aproximaciones que se basan en datos de la sangre periférica humana y de los órganos linfáticos de ratón. † En la mayoría de los casos, la relación CD4 + CD8– frente a CD8 + CD4– es de alrededor de 2: 1.
Subgrupos de linfocitos B
Existen subgrupos de linfocitos B y T con diferentes características fenotípicas y funcionales. Los principales subgrupos de linfocitos B son los linfocitos B foliculares, los linfocitos B de la zona marginal y los linfocitos B-1, cada uno de los cuales se encuentra en diferentes localizaciones anatómicas dentro de los tejidos linfáticos. Los linfocitos B foliculares, el tipo más numeroso de linfocitos B en el cuerpo, se encuentran en los tejidos linfáticos y en la sangre. Expresan tipos de anticuerpos muy diversos con distribución clonal que sirven de receptores para el antígeno en la superficie celular, así como de moléculas efectoras secretadas, clave de la inmunidad humoral adaptativa. Los linfocitos B foliculares dan lugar a los anticuerpos de mayor afinidad y a los linfocitos B memoria que protegen a las personas de infecciones repetidas por los mismos microbios. Por el contrario, los linfocitos B-1 y los de la zona marginal componen una minoría de los linfocitos B y producen anticuerpos con una diversidad muy limitada. Los linfocitos B-1 se encuentran sobre todo en los tejidos mucosos y en las cavidades peritoneal y pleural, mientras que los linfocitos B de la zona marginal están sobre todo en el bazo.
Subgrupos de linfocitos T
Los dos principales subgrupos de linfocitos T son los linfocitos T cooperadores CD4 + y los CTL CD8 +. Expresan receptores para el antígeno llamados receptores αβ del linfocito T (TCR, T cell receptor) y actúan como mediadores de la inmunidad celular. Los linfocitos T CD4 + cooperadores secretan citocinas que actúan sobre otras células, como otros linfocitos T, linfocitos B y macrófagos. Los CTL CD8 + reconocen y matan a células infectadas por virus, así como otros microbios que pueden vivir dentro de las células del hospedador, y también matan a las células cancerosas. Los linfocitos T reguladores CD4 + son un tercer subgrupo de linfocitos T que expresan receptores αβ; su función es inhibir las respuestas inmunitarias. Además, los linfocitos T citolíticos naturales (NKT), los linfocitos T asociados a las mucosas (MAIT) y los linfocitos T γδ son tres subgrupos numéricamente inferiores de linfocitos T que expresan TCR con una diversidad limitada, como los anticuerpos producidos por los linfocitos B-1. Las funciones de estas clases de linfocitos B y T se expondrán en capítulos posteriores.
Desarrollo de los linfocitos
Después del nacimiento, los linfocitos, como todas las células sanguíneas, surgen de las células troncales de la médula ósea. El origen de los linfocitos de progenitores de la médula ósea se demostró por primera vez mediante experimentos con quimeras de médula ósea inducidas con radiación. Los linfocitos y sus precursores son radiosensibles y mueren con dosis altas de radiación γ. Si se irradia un ratón de una cepa endogámica y después se le inyectan células de la médula ósea o un pequeño número de HSC de otra cepa que puedan distinguirse del hospedador, todos los linfocitos que se desarrollen después derivarán de células de la médula ósea o de HSC del donante. Estos métodos han sido útiles para examinar la maduración de los linfocitos y de otras células sanguíneas.
Todos los linfocitos pasan por estadios complejos de maduración durante los cuales expresan receptores para el antígeno y adquieren las características funcionales y fenotípicas de las células maduras. Las zonas anatómicas donde tienen lugar los principales pasos del desarrollo del linfocito se denominan órganos linfáticos generadores (primarios o centrales). Entre ellos están la médula ósea, donde surgen los precursores de todos los linfocitos y maduran los linfocitos B, y el timo, donde maduran los linfocitos T.
Figura 12. Maduración de los linfocitos. Los linfocitos se desarrollan a partir de células troncales de la médula ósea, maduran en los órganos linfáticos generativos (médula ósea y timo para los linfocitos B y T, respectivamente) y después circulan a través de la sangre a los órganos linfáticos secundarios (ganglios linfáticos, bazo, tejidos linfáticos regionales como MALT). Los linfocitos T maduros dejan el timo, pero los linfocitos B inmaduros abandonan la médula ósea y completan su maduración en los órganos linfáticos secundarios. Los linfocitos vírgenes pueden responder a los antígenos extraños en estos tejidos linfáticos secundarios o volver mediante el drenaje linfático a la sangre y recircular a través de otros órganos linfáticos secundarios.
Poblaciones de linfocitos que se distinguen por su historial de exposición al antígeno
Los linfocitos vírgenes que salen de la médula ósea o del timo migran a los órganos linfáticos secundarios, donde son activados por antígenos para proliferar y diferenciarse en linfocitos efectores y memoria. Los linfocitos maduros que salen de la médula ósea y del timo se llaman linfocitos vírgenes. Los linfocitos vírgenes no tienen actividad funcional, pero después de activarse por el antígeno, proliferan y experimentan cambios espectaculares en su fenotipo y en su actividad funcional. La activación de los linfocitos sigue una serie de pasos secuenciales que empiezan con la síntesis de nuevas proteínas, como receptores para citocinas y citocinas, que son necesarios para muchos de los cambios posteriores. Las células proliferan después, lo que da lugar a un aumento del tamaño de clones específicos frente al antígeno, un proceso que se llama expansión clonal. En algunas infecciones, el número de linfocitos T específicos frente a los microbios puede aumentar más de 50.000 veces en una semana, y el número de linfocitos B específicos puede aumentar hasta 5.000 veces. Esta rápida expansión clonal de linfocitos específicos frente al microbio es necesaria para mantenerse a la altura de la capacidad de los microbios de replicarse rápidamente. A la vez que la proliferación, los linfocitos estimulados por el antígeno se diferencian en células efectoras, cuya función es eliminar el antígeno. Parte de la progenie de linfocitos T y B estimulados por el antígeno se diferencia en células memoria de vida larga, cuya función es mediar respuestas rápidas y potenciadas (es decir, secundarias) a exposiciones posteriores a los antígenos. Los linfocitos vírgenes, efectores y memoria pueden distinguirse por diversos criterios funcionales y fenotípicos.
Figura 14 Pasos en la activación del linfocito.
Los linfocitos T vírgenes que surgen del timo y los linfocitos B inmaduros que surgen de la médula ósea migran a los órganos linfáticos secundarios, incluidos los ganglios linfáticos y el bazo. En estas localizaciones, los linfocitos B completan su maduración; los linfocitos B y T vírgenes activados por antígenos se diferencian en linfocitos efectores y memoria. Algunos linfocitos efectores y memoria migran a zonas de infección en tejidos periféricos. Los anticuerpos secretados por los linfocitos B efectores en el ganglio linfático, el bazo y la médula ósea (no mostrado) entran en la sangre y llegan a los lugares de infección. DC, células dendríticas.
Como ya se indico anteriormente, los linfocitos B son las únicas células capaces de producir anticuerpos; por tanto, son las que median la inmunidad humoral. Los linfocitos B expresan formas membranarias de anticuerpos que sirven de receptores que reconocen antígenos e inician el proceso de activación de las células. Los antígenos solubles y los que están en la superficie de los microbios y otras células pueden unirse a estos receptores del linfocito B para el antígeno, lo que da lugar a la proliferación y diferenciación de los linfocitos B específicos frente al antígeno. Esto conduce a la secreción de formas solubles de anticuerpos con la misma especificidad antigénica que los receptores de membrana. Los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular. Los receptores para el antígeno de la mayoría de los linfocitos T solo reconocen fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos que están unidos a moléculas especializadas en la muestra de péptidos, conocidas como complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) y situadas en la superficie de células especializadas denominadas células presentadoras de antígeno.
Entre los linfocitos T, los CD4 se denominan linfocitos T cooperadores, porque ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los fagocitos a destruir los microbios ingeridos. Los linfocitos T CD8+ se conocen como linfocitos T citotexicos (CTL, del inglos cytotoxic T lymphocytes), porque matan las células que albergan microbios intracelulares. Algunos linfocitos T CDC pertenecen a un subgrupo especial que impide o limita las respuestas inmunitarias; estos se llaman linfocitos T reguladores. Todos los linfocitos surgen de células precursoras linfocíticas comunes de la médula osea (figura 15). Los linfocitos B maduran en la medula osea, y los linfocitos T, en un órgano llamado timo. Estos lugares en los que se producen (generan) linfocitos maduros se llaman órganos linfáticos generadores (o centrales). Los linfocitos maduros salen de estos y entran en la circulación y en los órganos linfáticos periféricos (secundarios), que son los principales lugares de la respuesta inmunitaria donde los linfocitos se encuentran con los antígenos y se activan.
Figura 15. Los linfocitos se desarrollan a partir de precursores presentes en los órganos linfáticos generadores (médula osea y timo). Los linfocitos maduros entran en los órganos linfáticos periféricos, donde responden a los antígenos extraños y recirculan en Ia sangre y Ia linfa. Algunos linfocitos B maduros abandonan Ia medula ósea y completan su maduración en el bazo (no mostrado).
Cuando los linfocitos vírgenes reconocen antígenos microbianos y, además, reciben señales adicionales inducidas por los microbios, los linfocitos específicos frente al antígeno proliferan y después se diferencian en células efectoras y células de memoria (fig. 16).
Figura 16. Estadios en el ciclo vital de los linfocitos.
A. Los linfocitos vírgenes reconocen antígenos extraños para iniciar las respuestas inmunitarias adaptativas. Los linfocitos vírgenes necesitan señales, además de antígenos para proliferar y diferenciarse en células efectoras; estas señales adicionales no se muestran. Las células efectoras, que surgen a partir de las células vírgenes, actúan eliminando antígenos. Las células efectoras del linaje del linfocito B son células plasmáticas secretoras de anticuerpos (algunas de las cuales tienen una vida larga). Las células efectoras del linaje del linfocito T CD4 producen citocinas. (Las células efectoras del linaje CD8 son linfocitos T citotóxicos; no se muestran.) Otros descendientes de los linfocitos estimulados por el antígeno se diferencian en células de memoria de vida larga. B. Se resumen las características importantes de los linfocitos T y B vírgenes, efectores y de memoria.
Los linfocitos vírgenes expresan receptores para los antígenos, pero no realizan las funciones necesarias para eliminar los antígenos. Estas células residen en los órganos linfáticos periféricos, circulan entre ellos y sobreviven durante varios meses a algunos años, a la espera de encontrarse con el antígeno y responder a él. Si no son activados por el antígeno, los linfocitos vírgenes mueren por el proceso de la apoptosis y son reemplazados por células nuevas que surgen en los órganos linfáticos generadores. La diferenciación de los linfocitos vírgenes en células efectoras y de memoria se inicia por el reconocimiento del antígeno, lo que asegura que la respuesta inmunitaria que surge sea especifica frente al antígeno que se ha reconocido.
Los linfocitos efectores son la descendencia diferenciada de células vírgenes que tienen la capacidad de producir moléculas que se activan para eliminar antígenos. Las células efectoras del linaje del linfocito B son células secretoras de anticuerpos, llamadas células plasmáticas. Estas se producen en respuesta al estimulo antigénica en los órganos linfáticos periféricos, donde pueden estar y producir anticuerpos. También hay un número reducido de células secretoras de anticuerpos en la sangre; se denominan plasma blastos. Algunas de estas migran a la médula ósea, donde maduran en células plasmáticas de vida larga y continúan produciendo anticuerpos aún después de que la infección este erradicada, lo que proporciona una protección inmediata en el caso de que la infección recurra.
Los linfocitos T CD4+ efectores (linfocitos T cooperadores) producen las proteínas llamadas citocinas, las cuales activan los linfocitos B, los macrófagos y otros tipos celulares, con lo que median en la función cooperadora de este linaje
Los linfocitos T CD8 efectores (CTL) disponen del mecanismo para matar células infectadas del anfitrión.
Los linfocitos T efectores viven poco tiempo y mueren cuando se elimina el antígeno.
Las células de memoria, generadas también a partir de la descendencia de linfocitos estimulados por el antígeno, pueden sobrevivir largos periodos sin el antígeno. Por tanto, la frecuencia de aproximación de células de memoria aumenta con la edad, probablemente debido a la exposición a microbios ambientales.
De hecho, las células de memoria suponen menos del 5% de los linfocitos T de la sangre periférica de un recién nacido, pero el 50% o más de los de un adulto (fig. 17). A medida que los sujetos envejecen, la acumulación gradual de células de memoria compensa la menor producción de linfocitos T vírgenes en el timo, que involuciona después de la pubertad.
Las células de memoria son inactivas; no desempeñan funciones efectoras a no ser que sean estimuladas por un antígeno. Cuando se encuentran con el mismo antígeno que indujo su desarrollo, responden rápidamente para iniciar las respuestas imnunitarias secundarias. Las señales que generan y mantienen las células de memoria no se conocen bien pero entre ellas están las citocinas.
Figura 17. Cambio en las proporciones de linfocitos T vírgenes y de memoria con la edad.
RESUMEN CONCEPTUAL