CONTENIDO DE LA UNIDAD
NEUROCARDIOLOGÍA
CONTROL PARASIMPÁTICO DE LA
FUNCIÓN CARDIÁCA
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Material de lectura y estudio
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Imágenes
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Cuadros descriptivos
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Interacción
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Actividades de aprendizaje
CONTROL PARASIMPÁTICO DE LA FUNCIÓN CARDIÁCA: UN NUEVO BLANCO DE OPCIONES TERAPEÚTICAS
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE:
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Conocer el control parasimpático de la función cardiaca
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Identificar las conexiones neuronales pre y posganglionares
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Identificar las funciones del sistema nervioso autónomo
RESUMEN
Esta unidad se enfocará en la poderosa influencia de la actividad parasimpática en la función cardíaca y cómo el restablecimiento de la misma probablemente será una nueva diana terapéutica en las enfermedades cardiovasculares. Esta unidad también intenta resumir los trabajos originales y recientes, y los resultados en cierto modo estimulantes que desafían los paradigmas existentes en este campo.
La actividad parasimpática altera muchos aspectos de la función cardíaca
Está bien aceptado que el corazón, como la mayoría de los órganos viscerales, está regulado por las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo. La división simpática del corazón se origina en las neuronas presimpáticas del bulbo rostral anterolateral (BRAL), que envía proyecciones monosinápticas a las neuronas preganglionares simpáticas medulares localizadas en la columna celular intermediolateral de los segmentos torácicos altos (T1-T5) de la médula espinal. Estas neuronas medulares preganglionares hacen sinapsis con neuronas simpáticas posganglionares en los ganglios intratorácicos y cardíacos intrínsecos. Las fibras simpáticas posganglionares inervan e influyen en la función de las células de las aurículas (atrios), el sistema de conducción y los ventrículos, acelerando la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción y aumentando la contractilidad. En cambio, la división parasimpática del sistema nervioso autónomo cardíaco se origina en las neuronas vagales cardíacas (NVC) preganglionares, localizadas en el núcleo ambiguo (NAmb), el núcleo motor dorsal del vago (NMDX) y la zona intermedia del bulbo raquídeo. Estos axones eferentes vagales hacen sinapsis con las neuronas posganglionares de los ganglios intracardíacos (GIC), localizados en el tejido graso que rodea el nodo sinoauricular y auriculoventricular del corazón. Las dianas de estas neuronas posganglionares parasimpáticas son los nodos sinoauricular y auriculoventricular, el sistema de conducción ventricular y el miocardio auricular y ventricular. La estimulación de los nervios vagales cardíacos parasimpáticos desencadena la liberación de acetilcolina, y la unión de esta con los receptores muscarínicos M2 del nodo sinoauricular es responsable de su efecto cronotrópico negativo bien conocido. Este se cita a menudo como el principal contrapeso de la alta frecuencia de descarga intrínseca de las células marcapasos sinoauriculares, y esta actividad inhibidora parasimpática es responsable de mantener la frecuencia cardíaca en valores normales e incluso mucho más bajos. Además de acetilcolina, las fibras parasimpáticas pueden liberar otros neuromoduladores, como óxido nítrico. Sin embargo, el paradigma que con frecuencia se postula en libros de texto y revisiones de cardiología general es que el control de otras funciones cardíacas importantes, como la conducción cardíaca, la contractilidad y el flujo sanguíneo coronario, está mediado principalmente por cambios en la actividad simpática y el metabolismo cardíaco, con poca o ninguna influencia del sistema parasimpático. Sin embargo, un trabajo reciente ha observado que la activación de los nervios parasimpáticos mediada por la activación del receptor muscarínico puede reducir significativamente la contractilidad. Los mecanismos responsables de estos efectos aún son desconocidos. Pueden implicar acciones directas sobre la contractilidad de los miocitos y/o una inhibición colinérgica indirecta de la liberación de noradrenalina por las fibras simpáticas, disminuyendo las vías de señal β-adrenérgicas distales. Una serie de estudios recientes también han desafiado el paradigma de que la actividad parasimpática no esté implicada en la conducción cardíaca. La inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX alteraba las propiedades eléctricas del corazón, con acortamiento de los períodos refractarios efectivos ventriculares (PREv), prolongación de los intervalos QT corregidos (QTc) y aumento de los umbrales de taquicardia ventricular (TV), sin cambios significativos en la frecuencia cardíaca.
Aunque estos resultados son dignos de mención, debe señalarse que el abordaje de este estudio solo fue selectivo para la activación o inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX, las cuales incluyen no solo neuronas parasimpáticas preganglionares que se proyectan al corazón, sino también otras neuronas preganglionares vagales colinérgicas Phox2 que se proyectan a otros órganos diana viscerales. Mastitskaya et al. (10) hallaron que el aumento de actividad de las neuronas preganglionares vagales colinérgicas en el NMDX protege los cardiomiocitos ventriculares izquierdos de la lesión por isquemia/reperfusión, independientemente de los cambios en la frecuencia cardíaca. El silenciamiento de las neuronas del NMDX abolía el precondicionamiento isquémico remoto, mientras que la activación de estas neuronas reducía el tamaño del infarto. Los mecanismos y mediadores distales en la cascada de esta vía de protección mediada por el parasimpático aún deben identificarse, pero existen una serie de elementos que merecen explicación y reflexión. Es interesante que los miocitos ventriculares posean capacidad tanto de sintetizar enzimáticamente acetilcolina como de almacenarla, y esta producción colinérgica en los miocitos puede iniciarse mediante la activación del receptor muscarínico. La acetilcolina derivada del cardiomiocito puede modular el metabolismo energético miocárdico de modo que sea menos dependiente del oxígeno, tanto en condiciones de normoxia como de postisquemia/reperfusión. La liberación de acetilcolina por los miocitos también puede facilitar la angiogénesis en el corazón. La importancia de este posible bucle de retroalimentación positiva, en el que la actividad parasimpática libera acetilcolina, la cual después desencadena la liberación adicional de la misma por los cardiomiocitos para preservar la función cardíaca durante la isquemia, es fascinante y potencialmente de gran significado clínico, aunque aún se sabe poco de este sistema cardíaco paracrino intrínseco de liberación de acetilcolina.
La actividad parasimpática también proporciona una cardioprotección importante mediante incremento directo del flujo coronario. La actividad nerviosa vagal mantiene una dilatación tónica de las arterias coronarias por la activación del receptor muscarínico que es independiente de la precarga ventricular izquierda, la poscarga y la frecuencia cardíaca. Además, la actividad parasimpática cardíaca puede aportar protección contra la inflamación. La inhibición de la función nerviosa colinérgica en neonatos ha demostrado reducir la proliferación de cardiomiocitos en corazones lesionados, y la ablación mecánica del nervio vago disminuye los marcadores inflamatorios y la respuesta inmunitaria que aparecen normalmente tras la lesión.
GENERACIÓN DE LA ACTIVIDAD PARASIMPÁTICA DEL CORAZÓN
Las NVC del tronco del encéfalo son silentes de manera intrínseca, por lo que la generación y modulación de la actividad vagal parasimpática cardíaca troncoencefálica depende del equilibrio de la neurotransmisión excitadora e inhibidora de estas neuronas premotoras.
Antes de 2012, casi todos los estudios electrofisiológicos de las NVC parasimpáticas premotoras del tronco del encéfalo se limitaban a modelos experimentales anestesiados in vivo o a registros in vitro que solo contenían poblaciones restringidas de neuronas situadas relativamente próximas, y que se proyectaban también a NVC. Como ejemplo, los estudios que utilizan métodos electrofisiológicos convencionales encontraron que se liberaba el neurotransmisor excitador glutamato y que se activaban los receptores postsinápticos de N-metil-D-aspartato (NMDA) y ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)/kainato, estimulando la vía que se origina en el núcleo del tracto solitario (NTS), que probablemente es la columna vertebral del circuito reflejo barorreceptor. En contraste con los impulsos estimuladores hacia las NVC procedentes del NTS, se demostró que la actividad inspiratoria del tronco del encéfalo inhibía dichas neuronas a través de un incremento de la neurotransmisión gabaérgica y glicinérgica, y esta red de interacción cardiorrespiratoria es el fundamento de la arritmia sinusal respiratoria por la cual la frecuencia cardíaca aumenta durante cada inspiración. Aunque estas interacciones reflejas y en cadena sin duda son fisiológicamente importantes, si no esenciales, para la modulación de la actividad parasimpática del corazón, se limitan a circuitos y poblaciones de neuronas del bulbo.
Un trabajo más reciente que utiliza métodos optogenéticos ha permitido los estudios de las proyecciones de largo alcance desde las regiones encefálicas «superiores» hasta las NVC parasimpáticas del bulbo que están implicadas en actividades de integración más complejas. Por ejemplo, un estado de alta vigilancia se asocia con taquicardia y aumento del riesgo de arritmias, mientras que los estados no estresantes y el sueño, en particular el sueño sin movimientos oculares rápidos (no REM), se asocian con reducción de la frecuencia cardíaca y un elevado nivel de actividad parasimpática del corazón. Las neuronas del locus coeruleus (LC), también conocidas como grupo celular noradrenérgico A6, son fundamentales para la generación de las respuestas de alerta y emocionales, y para el despertar. Aunque los trabajos previos han mostrado que las sinapsis inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa (TH, una enzima esencial en la síntesis de noradrenalina) inervan las NVC, la activación de los receptores α1, α2 y β-adrenérgicos desencadena una amplia variedad de respuestas a menudo contrarias en las NVC. Un estudio reciente utilizó la fotoestimulación selectiva de la canalrodopsina (ChR2) expresada en las neuronas TH del LC para demostrar que la activación de las neuronas noradrenérgicas del LC inhibía las NVC a través de una vía polisináptica que incrementaba la frecuencia de las corrientes postsinápticas inhibidoras (CPSI) glicinérgicas y gabaérgicas en las NVC. La inhibición de los receptores α1, pero no de los α2, bloqueaba las respuestas evocadas. La inhibición de los receptores β1 evitaba el aumento de las CPSI en las NVC glicinérgicas, pero no en las gabaérgicas. Este estudio demostró que las neuronas noradrenérgicas del LC inhiben las NVC a través de la activación de los receptores α1 y β1, y probablemente por ello incrementan la frecuencia cardíaca, pudiendo ser una causa de los riesgos asociados con la taquicardia al deprimir la actividad de las neuronas vagales parasimpáticas cardioinhibidoras.
Es probable que esta sea una diana por la cual los antagonistas de receptores α1 y/o β1, tan extensamente prescritos, mantienen una frecuencia cardíaca más baja durante los estados de vigilancia intensificada. Otro núcleo encefálico «superior», el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, es crítico para el control de la función autónoma en condiciones normales y para la regulación de la actividad cardiovascular en respuesta a situaciones estresantes, como la deshidratación y la hipoxia. Un trabajo reciente ha mostrado que las neuronas de vasopresina del NPV del hipotálamo, que son fundamentales para las respuestas cardiovasculares, no están afectadas durante la hipoxia, sino que poseen una actividad aumentada y están implicadas en el mantenimiento y/o la generación de hipertensión. Sin embargo, el NPV es heterogéneo. Mientras que las neuronas de vasopresina son simpático-estimuladoras y la activación de los receptores de vasopresina inhibe las NVC parasimpáticas, otros estudios han aportado nuevas evidencias apasionantes de que la oxitocina (OXT), liberada por una población diferente de neuronas del NPV, es cardioprotectora y puede reducir las consecuencias adversas de la ansiedad y el estrés. Estudios recientes han demostrado que la fotoactivación de ChR2 que expresan las fibras del NPV activa una vía monosináptica estimuladora hacia las NVC, y que la facilitación facilitación por pulsos pareados en esta vía se bloquea mediante un antagonista del receptor de OXT. Además, la fotoactivación de las fibras del NPV que expresan ChR2 en el NMDX activa las células de ovario de hámster chino (CHO) rastreadoras sensibles a OXT diseñadas para ser muy sensibles a OXT mediante expresión estable del receptor de OXT recombinante humano y el indicador de calcio R-GECO1. Las respuestas en estas células rastreadoras demuestran de manera directa la liberación peptidérgica de OXT en las zonas que contienen NVC, y este nuevo estudio indica que estos receptores y estas vías estimuladoras de OXT podrían ser nuevas dianas importantes para incrementar la actividad parasimpática en el corazón.
CAMBIOS DE LA ACTIVIDAD PARASIMPÁTICA DEL CORAZÓN EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
El desequilibrio del sistema nervioso autónomo es un síntoma cardinal en muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas como la hipertensión, la diabetes, las anomalías de conducción cardíaca, la apnea obstructiva del sueño (AOS) y la insuficiencia cardíaca (IC). Aunque la explicación de la disminución de actividad cardíaca parasimpática en toda esta patología cardiovascular está más allá de los límites de este capítulo, se comentarán dos enfermedades diferentes muy prevalentes: la AOS y la IC. La AOS es una enfermedad cardiovascular de elevada prevalencia que aparece en el ∼24% de los hombres y el 9% de las mujeres de la población de EE. UU. Los adultos con AOS presentan episodios recurrentes de apnea nocturna de forma crónica y tienen un mayor riesgo de hipertensión, arritmias, isquemia miocárdica e ictus. La AOS grave incrementa cuatro veces la mortalidad cardiovascular, e incluso cuando se corrigen otros factores de riesgo, la mortalidad cardiovascular está aumentada en tres veces. La exposición crónica a hipoxia intermitente (HIC), un modelo animal de AOS, afecta al control barorreflejo de la frecuencia cardíaca y disminuye la actividad parasimpática cardioprotectora en el corazón. Estos cambios no son debidos a alteraciones de la inervación parasimpática del nodo sinoauricular ni de la función de los ganglios cardíacos, sino más bien a cambios en la actividad de las NVC premotoras del tronco del encéfalo que constituyen el origen de la actividad parasimpática del corazón.
La inervación parasimpática cardíaca también está disminuida en otra enfermedad cardiovascular frecuente y devastadora, la IC. En EE. UU., una de cada nueve muertes anuales se relaciona con IC, y se calcula que hay 5,1 millones de personas afectadas (44). A pesar de los tratamientos disponibles, la IC tiene una alta tasa de mortalidad, con una supervivencia a los 5 años de solo un 25% en hombres y un 38% en mujeres. Un marcador distintivo de la IC es el desequilibrio autónomo: aumento de actividad simpática y disminución del tono parasimpático. En las fases iniciales de la IC el incremento de la actividad simpática con depresión de la parasimpática puede ser beneficioso para mantener el gasto cardíaco y el rendimiento miocárdico. Sin embargo, a medida que progresa la disfunción cardíaca, este cambio en el equilibrio autónomo contribuye rápidamente al deterioro de la función ventricular, la remodelación estructural con aumento de la apoptosis de miocitos, la dilatación ventricular y un mayor riesgo de inestabilidad eléctrica y arritmias. La alteración del equilibrio autónomo aparece precozmente en la patogenia de la IC y a menudo precede a otros cambios estereotipados. El tono parasimpático disminuye 3 días después del desarrollo de la disfunción cardíaca, y esta depresión de actividad vagal del corazón precede característicamente a la intensificación de la actividad simpática. La reducción del tono parasimpático se presenta temprano en los pacientes con IC y ocurre incluso con afectación ventricular izquierda leve. El efecto deletéreo de esta disminución tiene lugar independientemente del incremento de actividad simpática.
NUEVOS ABORDAJES CLÍNICOS POTENCIALES PARA AUMENTAR LA ACTIVIDAD PARASIMPÁTICA CARDÍACA Y AYUDAR AL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Mientras que la importancia clínica de la hiperactivación simpática está bien establecida en muchas enfermedades cardiovasculares y constituye el fundamento central para abordar el tratamiento de la hipertensión, los trastornos de la conducción cardíaca y la IC con β-bloqueantes y otros fármacos simpáticos, la regulación y modulación parasimpática han recibido mucha menos atención hasta hace poco tiempo. Se están evaluando abordajes terapéuticos novedosos para la IC basados en la implantación de dispositivos, como los estimuladores vagales que activan numerosas fibras sensitivas y motoras viscerales del nervio vago. En muchos estudios animales, la estimulación vagal crónica mejora la función ventricular izquierda, reduce el tamaño del infarto y disminuye la mortalidad.
Sin embargo, a pesar de los prometedores ensayos iniciales, un gran estudio clínico reciente (NECTAR-HF) aportó resultados básicamente negativos para la estimulación crónica del nervio vagal en pacientes con IC, ya que no se encontró mejoría en las dimensiones sistólicas del ventrículo izquierdo ni en otros parámetros ecocardiográficos o biomarcadores; no obstante, los pacientes del estudio mostraron una mejoría en la calidad de vida. Otros ensayos clínicos adicionales con estimulación vagal demostraron mejoría de variabilidad de la frecuencia cardíaca y de la distancia caminada en 6 min en pacientes con IC, pero también indicaron efectos adversos como disfonía, tos y dolor de garganta, probablemente debidos a la falta de especificidad de la estimulación eléctrica del nervio.
Existen muchas posibles razones para la ausencia de eficacia y los efectos adversos observados en este y en otros estudios clínicos, que incluyen parámetros de estimulación ineficaces y/o inespecíficos y desventajas inherentes a la activación, no solo de las fibras eferentes parasimpáticas no cardíacas, sino también de las fibras aferentes sensitivas del nervio vago y sus respuestas secundarias. Esta falta de especificidad es significativa, ya que se calcula que aproximadamente un 70% de las fibras del vago son sensitivas, y no eferentes parasimpáticas.
Además de la activación no selectiva de las fibras parasimpáticas en el nervio vago, otra oportunidad de incrementar de manera más específica la actividad parasimpática en la IC consistiría en modificar la actividad de las NVC en el tronco del encéfalo. Un estudio reciente en un modelo animal de IC ha mostrado que las NVC tienen una excitación disminuida que está mediada tanto por un incremento de frecuencia de la neurotransmisión inhibidora gabaérgica espontánea (sin alteración de la actividad inhibidora glicinérgica) como por una disminución de la amplitud y la frecuencia de la neurotransmisión estimuladora a las mismas. Los candidatos potenciales para restablecer selectivamente la actividad parasimpática del corazón consistirían en una atenuación de los receptores activados o de la neurotransmisión de las neuronas del LC que inhiben las NVC y/o bien, preferentemente, un incremento de la vía estimuladora OXT/glutamato desde el NPV hacia las NVC. En un modelo animal de AOS en el que los animales eran expuestos a hipoxia/hipercapnia intermitente crónica (H/HIC), la vía de la OXT desde el NPV hasta las NVC se atenuaba al reducir las corrientes sinápticas estimuladoras, y la facilitación por pulsos pareados estaba ausente. Esto ha llevado a la proposición de que la activación crónica de las neuronas de OXT del NPV podría restablecer la estimulación de las NVC en esta enfermedad cardiorrespiratoria y mitigar la disfunción cardiovascular deletérea que ocurre con la exposición a la H/HIC. Un estudio reciente en otro modelo animal de AOS ha mostrado que la activación crónica de las neuronas de OXT evita la hipertensión y la taquicardia que aparece en esta enfermedad cardiovascular, y que la administración de OXT y la activación del receptor podría ser un tratamiento clínico novedoso para la AOS (60). Basándose en estos resultados, está en marcha al menos un estudio clínico para probar si la administración nasal de OXT puede ser beneficiosa en pacientes con AOS.
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02564068
Otro nuevo blanco potencial para aumentar la actividad parasimpática cardíaca son los ganglios y las neuronas posganglionares próximos al corazón. Los métodos optogenéticos, como la expresión genética de ChR2 activado por la luz, podrían permitir una estimulación y/o inhibición altamente selectiva de las neuronas simpáticas y parasimpáticas que inervan el corazón. Por ejemplo, usando ratones transgénicos engendrados para expresar ChR2 en las neuronas simpáticas, la fotoactivación de las fibras simpáticas cardíacas aumentaba la fuerza contráctil y la frecuencia cardíaca, reducía la duración del potencial de acción ventricular y aumentaba la incidencia de arritmia tras una ráfaga de estimulación intensa. Usando un abordaje similar sería posible expresar selectivamente ChR2 en las neuronas colinérgicas y fotoactivar selectivamente las neuronas parasimpáticas cardíacas. Aunque actualmente la necesidad de activación con luz extrínseca limita la aplicabilidad clínica del ChR2, esta restricción pronto podrá evitarse mediante dispositivos implantables inalámbricos controlados que puedan aportar iluminación y estimulación del ChR2 con micro-LED, abordaje que se está desarrollando actualmente en muchos sistemas.
CONCLUSIONES
En los últimos años ha habido un resurgimiento y reconocimiento renovado de la importancia de la actividad parasimpática en el corazón. Ya no solo asociado con cambios en la frecuencia cardíaca, el restablecimiento de la actividad vagal cardíaca parasimpática reducida tiene la posibilidad de optimizar muchas otras funciones cardíacas relacionadas, como la mejoría del flujo sanguíneo coronario y la reducción de la inflamación, así como la restitución de la función mecánica y eléctrica de los ventrículos en las enfermedades cardiovasculares. Los retos para el futuro incluyen activar de forma eficaz y selectiva la inervación parasimpática cardíaca con dianas y abordajes potenciales como los estimuladores del nervio vagal, fármacos que alteren la actividad neuronal vagal cardíaca en el tronco del encéfalo y LED implantables para activar las proteínas de respuesta optogenética que se expresan selectivamente en las NVC parasimpáticas.
PRIMERA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE:
Comprensión de lectura:
Desarrolle el siguiente cuestionario
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MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA REGULACIÓN DE SEÑALES ADRENÉRGICAS Y COLINÉRGICAS CARDÍACAS
El único propósito del corazón es contraerse y bombear la sangre a todo el cuerpo y a todos los órganos periféricos. La frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco están regulados estrechamente de modo que puedan ajustarse inmediatamente para cubrir las necesidades del organismo en cualquier circunstancia. Esta regulación depende del sistema nervioso autónomo (SNA) con la secreción de hormonas y otros factores. En este capítulo comentamos los mecanismos fisiológicos por los cuales el SNA (simpático y parasimpático) y los órganos endocrinos (principalmente la hipófisis y las glándulas suprarrenales) controlan y modulan la función cardíaca. Se enfatizan los mecanismos de señal molecular de los receptores subyacentes a estos procesos.
El corazón funciona como una bomba que desplaza la sangre a través de los vasos sanguíneos, proporcionando el oxígeno y los nutrientes necesarios al cuerpo. Para conseguir este objetivo, el corazón debe latir de forma regular y continuada durante toda la vida. La frecuencia y la contractilidad cardíaca están moduladas por el SNA, por varias glándulas periféricas y por otras hormonas con el fin de responder inmediatamente a los requerimientos cambiantes del organismo y su ambiente.
SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO DEL CORAZÓN
El sistema nervioso simpático, responsable de orquestar la respuesta del cuerpo a situaciones de estrés o urgencia («lucha o huida»), está formado por los ganglios simpáticos a lo largo de ambos lados de la columna vertebral (ganglios paravertebrales). Estos ganglios, junto con sus fibras de conexión, constituyen los troncos simpáticos. Las fibras posganglionares se extienden hacia el corazón. En general, las neuronas preganglionares simpáticas son más cortas que las neuronas posganglionares simpáticas (fig. 1). El neurotransmisor simpático (posganglionar) es la noradrenalina (NA), mientras que el neurotransmisor de las neuronas preganglionares del sistema simpático y parasimpático es la acetilcolina (ACh). Por ello, las fibras simpáticas posganglionares se llaman adrenérgicas. La NA y su pariente cercano, la adrenalina (Adr), ejercen sus acciones a través de tres subtipos de receptor adrenérgico (RA) α1, tres α2 y tres β, todos ellos receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los RAβ1 se expresan en el corazón (en el nodo sinoauricular y auriculoventricular, y en los cardiomiocitos auriculares y ventriculares). Su activación aumenta la frecuencia cardíaca (cronotropía positiva), la contractilidad (inotropía positiva) y la velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular (dromotropía positiva). El RAβ1 también está presente en las células del aparato yuxtaglomerular del riñón, donde induce la liberación de renina para activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los RAβ2 se expresan principalmente en el músculo liso vascular, el músculo esquelético y la circulación coronaria. Su activación desencadena vasodilatación, la cual, a su vez, aumenta la perfusión sanguínea en los órganos diana. Estos receptores no están inervados y, por tanto, son estimulados principalmente por la Adr circulante secretada por la médula suprarrenal. También existe una expresión menor de RAβ2 en los cardiomiocitos. Los RAα1 se expresan en el músculo liso vascular proximal a las terminaciones nerviosas simpáticas y median la vasoconstricción (6). Los miocitos cardíacos también expresan cierto grado (mínimo) de RAα1. Por último, los RAα2 se expresan en el músculo liso vascular distal a las terminaciones nerviosas simpáticas, donde también desencadenan vasoconstricción, pero también se encuentran en el sistema nervioso central mediando la autoinhibición del flujo simpático eferente, y en la médula suprarrenal, donde intervienen en la autoinhibición de la secreción de NA y Adr. La contractilidad miocárdica representa la capacidad del corazón para aumentar la fuerza de contracción y está determinada por la potencia de interacción del filamento de actomiosina, la cual, a su vez, depende de la concentración citoplasmática de Ca2+ en el miocito. La unión de las catecolaminas al RAβ1 es uno de los estímulos más poderosos para la elevación de la concentración concentración de Ca2+ intracelular en el cardiomiocito y, en consecuencia, para la contracción tanto de las aurículas como de los ventrículos.
Figura 1 Representación esquemática de las dos ramas del sistema nervioso autónomo de los mamíferos.
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL ADRENÉRGICA CARDÍACA
Como se mencionó anteriormente, todos los RA son GPCR. La actividad de los RAβ inducida por agonistas cataliza el intercambio de guanosina trifosfato (GTP) por guanosina difosfato (GDP) en la subunidad Gα de las proteínas G heterotriméricas, dando lugar a la disociación del heterotrímero en las subunidades Gα activa y Gβγ libre (siempre asociadas, es decir, formando un heterodímero que funciona como un monómero), las cuales pueden transducir las señales intracelulares independientemente una de otra. El mecanismo fisiológico más potente para aumentar el rendimiento cardíaco es la estimulación de los RAβ1 y β2 del cardiomiocito, que, a su vez, activa las proteínas Gs (proteínas G estimuladoras). La señal de la proteína Gs estimula el efector adenilato ciclasa (AC), que convierte la adenosina trifosfato (ATP) en el segundo mensajero adenosina 3',5'-monofosfato o AMP cíclico (AMPc), el cual, a su vez, se une a la proteína quinasa dependiente de AMPc (proteína quinasa A [PKA]) y la activa. La PKA es el principal efector del AMPc (también existe una proteína de intercambio, Epac, que puede ser activada directamente por AMPc independientemente independientemente de PKA), y mediante fosforilación de una serie de sustratos finalmente da lugar a una elevación significativa de la concentración de Ca2+ intracelular libre, que es el regulador dominante de la contracción muscular cardíaca (fig. 2). Entre las dianas fundamentales de fosforilación por PKA en el miocito cardíaco se encuentran: canales de calcio tipo L localizados en la membrana citoplasmática (LTCC) y receptores de rianodina (RyR) situados en el retículo sarcoplasmático (RS), lo que conduce a un aumento de la entrada del Ca2+ en la célula (11); fosfolambán (PLB), un modulador negativo de SERCA (Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplasmático/endoplasmático), cuya fosforilación por PKA desinhibe SERCA acelerando así la recaptación de Ca2+ por el RS tras la contracción y aumentando los depósitos de Ca2+ disponibles en el mismo para la siguiente contracción (v. fig. 2); canales dependientes de nucleótido cíclico activados por hiperpolarización, que generan la corriente de cationes hacia el interior de la célula (If) activada por hiperpolarización influyendo en el inicio y la modulación de la actividad rítmica de las células marcapasos cardíacas; unión de troponina I y miosina a proteína C, que reduce la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+, acelerando así su relajación; y por último, fosfolemán (PLM), cuya fosforilación por PKA libera la inhibición de Na+/K+-ATPasa y estimula la bomba de sodio para acelerar así la repolarización y la relajación del músculo cardíaco. Además, la PKA puede fosforilar los propios RAβ (y otros GPCR) en el corazón, causando su desacoplamiento de la proteína G y la desensibilización funcional del receptor (desensibilización heteróloga o independiente de agonista).
Figura 2 Principales mecanismos de señal de los receptores adrenérgicos cardíacos. Véase el texto para los detalles. (Adaptado con autorización de Lymperopoulos A, Rengo G, Koch WJ. Adrenergic nervous system in heart failure: pathophysiology and therapy. Circ Res 2013;113(6):739-53.)
Es importante mencionar que el RAβ2 también media los efectos de las catecolaminas en el corazón, pero de una manera cualitativamente diferente al RAβ1, ya que también puede acoplarse a la proteína G inhibidora de AC (Gi). De hecho, se ha postulado que este intercambio de señal de los RAβ2 de proteínas Gs a Gi es inducido por la fosforilación del RAβ2 por la PKA. No obstante, en general ahora se acepta que en el corazón las señales y funciones de los RAβ2 son sustancialmente diferentes en comparación con los RAβ1 (16-18). Es importante que mientras que la activación del RAβ1 intensifica la apoptosis de los cardiomiocitos, el RAβ2 ejerce efectos antiapoptósicos en el corazón. Esta diferencia esencial entre los dos subtipos de receptor se atribuye a la señal del RAβ2 a través de las proteínas Gi. Los estudios realizados en ratones transgénicos con sobreexpresión de RAβ2 mediada por adenovirus y su estimulación selectiva han demostrado los efectos protectores de la señal del RAβ2 en el miocardio, con mejoría de la función y disminución de la apoptosis. Por el contrario, la hiperestimulación o sobreexpresión de los RAβ1 tiene efectos perjudiciales en el corazón. Al igual que la mayoría de los GPCR, tanto los RAα2 como los RAβ están sujetos a desensibilización e infrarregulación inducida por agonistas (homóloga), un proceso de regulación que disminuye la respuesta del receptor a la estimulación continua o repetida por agonistas. A nivel molecular, este proceso se inicia por la fosforilación del receptor mediante una familia de quinasas, denominadas quinasas GPCR (GRK), y se sigue de la unión de β-arrestinas (β-arr) al receptor fosforilado por GRK (v. más adelante). Después las β-arr se separan del receptor desde las proteínas G relacionadas, dificultando su unión adicional a ellas por impedimento estérico (desensibilización funcional) y dirigiéndose posteriormente al receptor para su internalización. GRK2 y GRK5 son los miembros de la familia GRK más importantes fisiológicamente en todas las especies de mamíferos, porque se expresan de manera ubicua y regulan la inmensa mayoría de GPCR. Son especialmente abundantes en los tejidos neuronales y en el corazón. Hay que señalar que las diferencias entre los dos RAβ cardíacos predominantes, es decir, β1 y β2, podrían tener una forma bastante diferente en términos de sus de señal y comportar implicaciones fisiopatológicas mucho mayores en el seno de la insuficiencia cardíaca (IC) humana: por ejemplo, y como se comenta con más detalle en las secciones posteriores, el RAβ1 presenta una infrarregulación selectiva en la IC humana (es decir, número reducido de receptores funcionales), desviando por ello la estequiometría mencionada anteriormente desde RAβ1:RAβ2 ∼75:20% en el corazón sano normal hacia 50:50 en el corazón con IC. Sin embargo, en este el RAβ2 tampoco es funcional y no transduce la señal adecuadamente. Además, las últimas evidencias indican que la señal del RAβ2 en el corazón insuficiente es bastante diferente de la del corazón normal; es decir, es más difusa y no compartimentada y se parece más al patrón de señal del AMPc «difuso» proapoptósico del RAβ1. Por tanto, esta desviación estequiométrica a favor de un RAβ2 supuestamente «bueno» en la IC parece que no es capaz de ayudar al corazón a mejorar su estructura y función. El corazón humano también expresa RAα1A y α1B, aunque en concentraciones mucho más bajas que los β (∼20% del total de RAβ). Aún es objeto de debate la importancia de los RAα1 en la fisiología cardíaca. En cambio, su función en la regulación del flujo sanguíneo mediante la inducción de contracción en la pared muscular lisa de las arterias principales (p. ej., aorta, arterias pulmonares, vasos mesentéricos, arterias coronarias, etc.) es bien conocida e indiscutible. Los RAα1 están acoplados a la familia Gq/11 de proteínas G heterotriméricas y, por tanto, activan la fosfolipasa C (PLC)-β. La PLCβ genera los segundos mensajeros inositol [1,4,5]-trifosfato (IP3) y 2-diacilglicerol (DAG) a partir del componente fosfolipídico de la membrana plasmática fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2). El IP3 se une a receptores específicos en la membrana del RS que causan liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares, mientras que el DAG activa la proteína quinasa C (PKC) y los canales de potencial receptor transitorio (TRPV). El resultado final es una nueva elevación de la [Ca2+] intracelular que conduce a la contracción (vasoconstricción) (v. fig. 6-2). Por último, en relación con los subtipos de RAα2, se sabe que los RAα2B están presentes en el músculo liso de los vasos produciendo constricción de ciertos lechos vasculares, mientras que los RAα2A que se localizan a nivel central pueden inhibir el flujo simpático hacia la periferia (autorreceptores inhibidores presinápticos) y, por tanto, reducir la presión arterial sistémica. La liberación de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas cardíacas está controlada por RA presinápticos tanto α2A como α2C (32), y la deleción genética de ambos subtipos de RAα2 conduce a hipertrofia miocárdica e IC debido al aumento crónico de la liberación de NA, así como de la secreción de NA y Adr por la médula suprarrenal.
OTROS ÓRGANOS ENDOCRINOS Y EL CORAZÓN: GLÁNDULAS SUPRARRENALES Y NEUROHIPÓFISIS
Una importante excepción a la disposición habitual de las fibras simpáticas es el conjunto de fibras preganglionares que atraviesan los ganglios simpáticos y se extienden hasta la médula de las glándulas suprarrenales. Estas fibras terminan en las células cromafines, que son células secretoras especializadas que sintetizan y secretan hormonas, liberando NA (∼20%) y principalmente Adr (80%). La Adr se produce a partir del aminoácido tirosina y es liberada por las células cromafines en la médula suprarrenal de las glándulas suprarrenales. Puede estimular los nueve tipos de RA. La Adr es relativamente β2-selectiva en concentraciones bajas, y produce principalmente vasodilatación (reduce la presión arterial), pero en concentraciones altas estimula todos los RA de forma equipotencial, produciendo vasoconstricción (a través de los RAα1 y α2) y aumento de la frecuencia y contractilidad cardíacas (a través de los RAβ1). La Adr interviene en el inicio del sistema de respuesta de lucha o huida, promoviendo el aporte de oxígeno y glucosa al encéfalo y al músculo esquelético mediante aumento del gasto cardíaco y vasodilatación. Toda la Adr del cuerpo y una cantidad significativa de la NA circulante derivan de la médula suprarrenal, y la cantidad total de catecolaminas que se presentan a los RA cardíacos en un momento dado está formada por estas NA y Adr circulantes más la NA liberada localmente por las terminaciones simpáticas del corazón. La secreción de catecolaminas por las glándulas suprarrenales está regulada de forma compleja por diversos receptores de la membrana plasmática presentes en las células cromafines. Muchos de ellos son GPCR, como los RAα2 que inhiben la secreción (autorreceptores presinápticos inhibidores) y los RAβ que la intensifican (autorreceptores presinápticos facilitadores). Hay que señalar que, aunque diversos auto- y heterorreceptores presinápticos facilitan (incrementan) la secreción suprarrenal de catecolaminas (p. ej., RAβ, receptores colinérgicos muscarínicos [mAChR], angiotensina II-érgicos, histaminérgicos y receptores de adrenomedulina), el único tipo de receptor comunicado hasta la fecha que inhibe la secreción de catecolaminas suprarrenales es el RAα2.
Esta inhibición suprarrenal de la liberación de catecolaminas dependiente del RAα2 está regulada estrechamente por GRK2. Específicamente, estudios en los últimos años han establecido que la suprarregulación de GRK2 suprarrenal es responsable de una disfunción grave del RAα2 suprarrenal en la IC crónica, que causa una pérdida de la función simpático-inhibidora de estos receptores en la glándula suprarrenal, de modo que la secreción de catecolaminas está elevada de forma crónica. Esta nueva función crucial de GRK2 suprarrenal en la IC quedó subrayada por el hecho de que su inhibición específica a través de la introducción del gen suprarrenal βARKct por medio de adenovirus conduce a una reducción significativa de las concentraciones circulantes de catecolaminas, restableciendo no solo la función suprarrenal, sino también la del corazón en la IC. Otra evidencia de la función crucial de los RAα2 suprarrenales regulados por GRK2 en el control del tono simpático suprarrenal en la IC deriva de la producción de ratones doblemente transgénicos que son defectivos condicionales para GRK mediante el promotor del gen de feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT). Estos ratones, que no expresan GRK2 en la médula suprarrenal desde el nacimiento, muestran una disminución de la actividad eferente del SNA y de catecolaminas circulantes en respuesta al infarto de miocardio, lo que se traduce en preservación de la función cardíaca y la morfología durante la evolución de la IC consiguiente.
SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO DEL CORAZÓN
El sistema nervioso parasimpático es antagonista del sistema simpático en la regulación de la función cardíaca en la mayor parte de los casos (pero no en todos) (v. fig. 1). Las fibras preganglionares parasimpáticas inervan los órganos torácicos y abdominales altos formando parte del nervio vago, que lleva el ∼75% de todas las fibras nerviosas parasimpáticas para el corazón y muchos otros órganos viscerales. Las neuronas posganglionares cortas residen esencialmente en los órganos efectores o muy cerca de ellos. Al contrario que las simpáticas, la mayoría de las fibras preganglionares parasimpáticas alcanzan los órganos diana y forman parte de los ganglios periféricos de su pared. Las fibras preganglionares hacen sinapsis en el ganglio y las fibras posganglionares cortas salen de los ganglios hacia el órgano efector. Por tanto, en el sistema parasimpático las neuronas preganglionares generalmente son más largas que las posganglionares. Transducción de la señal colinérgica cardíaca El neurotransmisor de las neuronas parasimpáticas preganglionares y posganglionares parasimpáticas es la ACh, y se denominan neuronas colinérgicas. La ACh ejerce sus efectos a través de dos tipos de receptores colinérgicos: nicotínicos (nAChR) y muscarínicos (mAChR). Los mAChR son GPCR localizados en las membranas de las células efectoras en la terminación de los nervios parasimpáticos posganglionares y en las terminaciones de las fibras simpáticas colinérgicas. Las respuestas de estos receptores son estimuladoras y relativamente lentas. Los nAChR son canales iónicos dependientes de ligando localizados en las sinapsis entre las neuronas pre- y posganglionares de las vías simpáticas y parasimpáticas. Dado que son canales iónicos, los nAChR producen respuestas estimuladoras rápidas, en contraste con los mAChR. De los cinco subtipos diferentes de mAChR conocidos, los receptores M2 se expresan en el corazón y son especialmente abundantes en el tejido nodal y auricular, con poca o ninguna expresión en los ventrículos. Por ello, la unión de ACh a los receptores M2 enlentece la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular (cronotropía y dromotropía negativas, respectivamente) y también reduce la contractilidad de los cardiomiocitos auriculares (inotropía negativa). Sin embargo, dada la escasa contribución del músculo auricular a la contractilidad miocárdica global, el efecto inhibidor de la ACh sobre la inotropía cardíaca es mínimo. El subtipo de receptor M3 se expresa principalmente en el endotelio vascular y media la vasodilatación dependiente de óxido nítrico. En conclusión, el sistema parasimpático se opone a los efectos del sistema nervioso simpático sobre la frecuencia cardíaca y la conducción nodal, pero su acción sobre la contractilidad miocárdica es mínima.
CONCLUSIONES
El corazón está formado para responder de inmediato a los trastornos agudos y crónicos de la presión arterial y la homeostasis corporal, y al ambiente. En el ajuste de la función cardíaca en cada momento participan abundantes piezas clave biológicas, desde el sistema nervioso central (encéfalo) hasta el sistema neuroendocrino periférico con las glándulas suprarrenales y el aparato yuxtaglomerular renal; e, incluso, el propio sistema endocrino del corazón constituido por varios factores peptídicos cardíacos. La asombrosa coordinación de los efectos de estos componentes tiene como consecuencia una capacidad llamativa del sistema cardiovascular para responder adecuadamente a cualquier estímulo externo o interno con el objetivo de mantener la homeostasis corporal a cualquier coste.
Para fortalecer la comprensión de los conceptos antes referidos en este apartado es necesario realizar un repaso general de las funciones del sistema nervioso autónomo.
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