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NEUROPSICOLOGÍA DE LAS ADICCIONES

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(...) Estaba a punto de salir de la habitación, cuando su mirada cayó en una botellita que estaba al lado del espejo del tocador. Esta vez no había letrerito con la palabra «BÉBEME», pero de todos modos Alicia lo destapó y se lo llevó a los labios. —Estoy segura de que, si como o bebo algo, ocurrirá algo interesante —se dijo. LEWIS CARROL, Alicia en el País de las Maravillas (1864)

INTRODUCCIÓN

El objetivo principal de esta unidad es presentar una visión general sobre cómo las drogas tienen la característica común de ser sustancias químicas psicoactivas; es decir, actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) y, aunque difieren en sus mecanismos de acción, todas ellas comparten la activación de algunos núcleos específicos del cerebro generando cambios más o menos permanentes en su funcionamiento.

La neurobiología de la adicción se ha desarrollado enormemente en los últimos años, en gran parte a través del estudio experimental con animales y gracias al avance de las técnicas de neuroimagen. En función de los hallazgos, el concepto mismo de adicción se ha ido redefiniendo sucesivamente a través de diferentes teorías. Así, la adicción se ha explicado desde la naturaleza química de la sustancia adictiva que origina profundos cambios en ciertos circuitos neuronales como el circuito de refuerzo, para a continuación considerarla como un estado alostático adaptativo, donde la pérdida de la homeostasis cerebral es el eje fundamental que mantendría la conducta adictiva, y finalmente convertirse en un hábito no adaptativo, donde la clave fundamental sería la pérdida de control de la corteza prefrontal sobre la conducta y la incapacidad para el control de los impulsos.

Existen factores biológicos (que pueden aumentar el riesgo o ser protectores contra la adicción. Sin embargo, la influencia de los factores psicosociales y ambientales es determinante para desarrollarla. Las drogas de abuso originan modificaciones neuroanatómicas y funcionales más o menos persistentes en regiones cerebrales que participan en la recompensa cerebral, la toma de decisiones, la motivación, el aprendizaje y la memoria, favoreciendo la transición a la dependencia y transformando la estructura y la función del cerebro, que será más vulnerable a la recaída.

SISTEMA NERVIOSO A NIVEL MICROSCÓPICO: NEURONAS SINAPSIS

En las siguientes líneas se expondrán, a modo de breve introducción, unas consideraciones generales sobre el funcionamiento a nivel celular del sistema nervioso, incidiendo en las neuronas y su comunicación mediante sinapsis, sin las cuales resultará difícil comprender otras partes del capítulo y, por extensión, el concepto de adicción. Sin duda, sobre cada pequeño aspecto que trata este primer apartado se pueden escribir capítulos y libros enteros,' aunque como se ha comentado anteriormente, no es ésta la intención de la presente unidad, máxime considerando que la temática ha sido abordada en unidades previas.

LAS CÉLULAS NERVIOSAS

Las neuronas constituyen la unidad estructural y funcional del sistema nervioso junto con las células gliales. Los estudios más recientes en neurociencia nos indican que el encéfalo humano está compuesto por alrededor de 86 mil y 90 mil millones de neuronas (la estimación de 100 mil millones fue una referencia que en la actualidad ya no se utiliza, aún y cuando algunos autores lo sigan mencionando, esa estimación no posee ninguna base científica) que se hallan interconectadas para recibir, procesar y emitir la información correspondiente para cada acción característica de las estructuras especializadas en las que se agrupan. Las neuronas contienen los mismos orgánulos que el resto de las células de nuestro organismo, pero tienen algunas diferencias importantes con respecto a las demás: consumen mucha más energía, tienen un citoesqueleto muy especializado y, la que es su característica más destacada, son capaces de activarse y comunicar esta activación a otras neuronas, incluso a largas distancias. Para que la información fluya de una neurona a otra es necesario que se libere una sustancia química —el neurotransmisor— que inhiba o estimule a la neurona que la recibe a través de la unión específica a receptores.

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En condiciones de reposo, el neurotransmisor se encuentra almacenado en vesículas en el botón sináptico de una neurona y libera su contenido al exterior en respuesta a una estimulación. La señal producida por el mensajero químico debe ser breve para que las neuronas estén siempre disponibles para recibir nueva información. Por lo tanto, en cuanto el neurotransmisor se libera y se une a sus receptores, se ponen en marcha los mecanismos para inactivarlo. Uno de estos mecanismos consiste en volver a capturarlo e introducirlo en el terminal que lo liberó, para su posterior reutilización; otro es inactivarlo mediante la acción de enzimas específicas. En algunos casos, el efecto del neurotransmisor estimulará a la neurona postsináptica y la activará disparando un nuevo impulso, mientras que en otros casos tiene el efecto contrario, evitar que dispare.

Dependiendo de esta cualidad de los neurotransmisores y de su actividad sobre sus receptores específicos, las neuronas pueden organizarse en diferentes familias. En las últimas décadas se han identificado una gran cantidad de sustancias neurotransmisoras y donado un gran número de receptores para ellas.

Las drogas de abuso son sustancias químicas que van a trabajar en nuestro sistema nervioso como lo hacen los neurotransmisores, propiciando su aumento, su disminución, o bien imitando sus efectos sobre los receptores (Recuadro 1). Las rutas de neuronas que utilizan un neurotransmisor para comunicarse entre ellas se constituyen en vías que se denominan según el nombre de dicho neurotransmisor; por ejemplo, vías colinérgicas, dopaminérgicas o serotoninérgicas.

COMUNICACIÓN NEURONAL

Como se ha comentado antes, la función más relevante de las neuronas es la comunicación. A los lugares de unión especializados de contacto entre neuronas se los denomina sinapsis. Las sinapsis se desarrollan y modifican a lo largo de la vida de acuerdo con el aprendizaje y las experiencias de la persona, como se comentaba en el capítulo anterior a propósito de la interacción entre el cerebro y el ambiente. Esta característica dota a nuestro cerebro de un enorme poder plástico, modificable y versátil dependiendo de las necesidades y las experiencias concretas. Esta plasticidad cerebral permite adaptar-nos, pero también es la herramienta a través de la cual las drogas, sus consecuencias positivas y sus consecuencias negativas condicionan nuestro cerebro. Las sinapsis se establecen de manera unidireccional entre neuronas, de tal modo que en una sinapsis un determinado terminal actuaría como presinapsis y el otro terminal de contacto actuaría como postsinapsis. Dentro de las diferentes taxonomías neuronales, estas conexiones sinápticas pueden producirse entre terminales sinápticos de dos neuronas (axoaxónica), entre sus dendritas (dendrodendrítica) o de la forma más habitual, entre un terminal axónico y el árbol dendrítico de la neurona a sinaptar (axodendrítica). Es importante destacar que una neurona actúa al mismo tiempo como presinapsis con la conexión posterior y como postsinapsis con la neurona anterior, y al mismo tiempo puede recibir decenas o cientos de conexiones al unísono. El sumatorio final de todas estas conexiones condicionará que una neurona tomada de manera individual se active, provocando un potencial de acción, o se inhiba debido a la llegada de seriales que aumentan su umbral de disparo. La complejidad de estas comunicaciones, abstractas y difíciles de cuantificar, es la responsable de que el cerebro sea algo inimitable y único. Pero las sinapsis no son la única comunicación de tipo químico que pueden utilizar las neuronas. A lo largo de toda la membrana neuronal se localizan diferentes tipos de receptores capaces de recibir señales de sustancias como los neuromoduladores o neurohormonas que son liberados por los terminales sinópticos al espacio extracelular. Este tipo de sustancias las pueden liberar neuronas que utilizan en su comunicación otros neurotransmisores o neuronas especializadas. La función neuro-moduladora de estas sustancias es crucial para entender algunos aspectos de la neurobiología de la adicción. Como se describirá más adelante, las neuronas especializadas en la liberación de péptidos opioides (neuronas opioides) modulan la acción de las neuronas dopaminérgicas que conectan el área tegmental ventral y el núcleo accumbens en el circuito de la adicción.

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DEFINICIÓN DE DROGA Y CLASIFICACIÓN EN FUNCIÓN DE LOS EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Según la Organización Mundial de la Salud, una droga es «toda sustancia que, introducida en el organismo por cualquier vía de administración, puede alterar de algún modo el sistema nervioso central del individuo que la consume». Se han propuesto decenas de clasificaciones de las sustancias capaces de provocar adicción, ya sea a partir de su estructura química, de su estatus legal, de su efecto principal, etc. Ninguna de ellas ha mostrado su utilidad para abarcar la enorme gama de compuestos químicos que pueden verse envueltos en un comportamiento adictivo y que pueden presentar, en algunos casos, efectos contrapuestos en la misma persona en función del ambiente en que se consuma. Por mencionar alguna de las clasificaciones, expondremos las siguientes:

Drogas depresoras del sistema nervioso central: aquellas que inhiben o atenúan los mecanismos cerebrales que sirven para mantener el estado de vigilia y pueden producir diferentes grados de depresión desde la relación, la sedación y la somnolencia hasta la anestesia y el coma. Alguna de estas drogas también produce analgesia. Ejemplos: alcohol, opiáceos (heroína, morfina, opio, etc.), cannabis (hachís, marihuana, etc.), hipnóticos y sedantes (barbitúricos, benzodiacepinas) o inhalables y otros neurotóxicos (disolventes, colas, pinturas, barnices, lacas, gasolina).

Drogas psicoestimulantes: sustancias que producen euforia, que se manifiesta como bienestar y mejoría del humor aumentando el estado de alerta y la actividad motriz. Consecuencia de la estimulación del sistema nervioso central es la disminución de la sensación subjetiva de la fatiga y el apetito y la me-jora del rendimiento intelectual. También producen otros efectos como son la estimulación del sistema cardiovascular. Ejemplos: cocaína, anfetaminas (algunas de venta en farmacia y otras ilegales como el speed y el éxtasis), cafeína, xantinas o nicotina.

Drogas psicodélicas o alucinógenas: sustancias que se encuentran en plantas, en hongos, o son un producto de síntesis. En una u otra medida, dependiendo del tipo de sustancia, distorsionan aspectos relacionados con la percepción, con los estados emociona-les y con la organización del pensamiento, y en algunos casos llegan a producir ilusiones o alucinaciones. Ejemplos: LSD, mescalina o psilocibina.

SISTEMA NERVIOSO A NIVEL MACROSCÓPICO: EL CEREBRO

El SNC está formado por el encéfalo y la médula espinal. Este sistema se distingue del sistema nervioso periférico, entre otras cuestiones, porque está protegido por huesos, ya sean el cráneo o las vértebras. El encéfalo presenta a su vez unas grandes divisiones —cerebro posterior o rombencéfalo, cerebro medio o mesencéfalo y cerebro anterior o prosencéfalo— que se corresponden con momentos concretos del desarrollo del sistema.

 

Las dos primeras divisiones configuran el cerebelo y el tallo cerebral, que anatómicamente está constituido a su vez, de abajo arriba, por el bulbo raquídeo, la protuberancia y el mesencéfalo; por estas estructuras pasa toda la información saliente y entrante desde el sistema y hacia éste, y además son las en-cargadas de regular aspectos vitales como la respiración o la regulación del ritmo cardíaco. La tercera gran división, denominada cerebro anterior, se segrega a su vez en dos segmentos: el telencéfalo y el diencéfalo. Como se verá más adelante, las principales estructuras del telencéfalo y algunas regiones del diencéfalo, como determinados núcleos talámicos o el hipotálamo, están fuertemente implica-das en el proceso adictivo. El encéfalo, y en particular el cerebro anterior, regula y controla la actividad global de todo nuestro organismo y es la estructura arquitectónica en la que se generan los comportamientos, las cogniciones y las emociones, manteniendo sin remedio una interacción continua y recíproca con el mundo exterior. El cerebro presenta a simple vista dos hemisferios, relativamente simétricos, e interconectados de manera amplia por el cuerpo calloso, una comisura compuesta por entre 200 y 250 millones de axones de neuronas. Toda la superficie de ambos hemisferios está envuelta en corteza cerebral, compuesta por millones de cuerpos o somas neuronales, lo que constituye la llamada sustancia gris. Por debajo de ella se extienden millones de fibras que conectan los cuerpos neuronales:

 

  • de dentro de un mismo hemisferio, proyectándose de atrás hacia delante y viceversa;

  • de hemisferios contralaterales, proyectándose de derecha a izquierda y viceversa, o

  • que conectan estructuras centrales con periféricas —por la vía del tallo cerebral— proyectándose de arriba abajo y viceversa.

 

Todo esto conforma lo que se denomina sustancia blanca. La corteza cerebral, córtex o sustancia gris presenta una serie de salientes llamadas circunvoluciones y unos surcos más o menos profundos den-minados fisuras, que le confieren ese aspecto característico y la subdividen anatómica y funcionalmente en lóbulos: frontales, parietales, temporales y occipitales (de ahí que se hable de corteza frontal, parietal, temporal u occipital), aunque también existe un quinto lóbulo, denominado lóbulo de la ínsula, ubicado profundamente en la superficie lateral del cerebro, dentro del surco lateral o cisura de Silvio. Sin embargo, a la hora de pensar en el cerebro enmarcado en el contexto de la adicción es necesario revisar un sistema funcional formado por diferentes estructuras corticales y subcorticales llamado sistema límbico. Este sistema procesa y gestiona las respuestas emocionales y motivacionales. Está también relacionado con procesos cognitivos, como la atención o la memoria, en la medida en que modula la motivación del sistema ante determinados estímulos y hacia éstos. De esta manera, regula las atribuciones afectivas de los estímulos y los recuerdos. Parece que este sistema interacciona muy veloz-mente —y sin una aparente mediación de estructuras cerebrales superiores— con el sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo, convirtiéndose así en el sistema visceral, quizá menos racional, íntimamente relacionado con las adicciones. Desde el punto de vista anatómico, el sistema límbico incluye regiones de la corteza prefrontal, en especial la corteza orbitofrontal y el cingulado anterior, así como los núcleos anteriores del tálamo, algunas regiones hipotalámicas, los ganglios basales ventrales, las amígdalas, los hipocampos, el septum y todas las conexiones que se establecen entre ellos.

A continuación se revisarán algunas de las principales estructuras relacionadas con la conducta adictiva.

 

LA CORTEZA PREFRONTAL

Los lóbulos frontales del cerebro se pueden dividir en dos porciones diferenciadas. La primera de ellas, anatómicamente situada en su porción posterior, está involucrada en funciones motoras y se subdivide en corteza motora, corteza premotora y corteza oculomotora. La segunda de ellas, la corteza prefrontal (CPF), se ha convertido en los últimos años en una estructura estudiada exhaustivamente a todos los niveles, en la medida en que parece el correlato neurológico de las funciones ejecutivas, e incluso se ha llegado a relacionar con conceptos clásicos como la inteligencia.' La CPF también podría ser la responsable de eso que siempre se ha llamado personalidad. En 2010 apareció el primer artículo científico que utilizó el concepto neuropsicología de la personalidad para referirse, precisa-mente en el contexto de la adicción, a cómo el rendimiento prefrontal y la personalidad están muy relacionados entre sí.' Se trata de un área de asociación heteromodal, ampliamente interconectada con multitud de regiones corticales y subcorticales, que permite orquestar el rendimiento de todo el sistema mediante mecanismos de control, organización y coordinación. Se distinguen, en términos generales, tres áreas independientes en cuanto a su función, pero íntimamente relacionadas. En primer lugar, la CPF dorsolateral, relacionada con la elaboración de planes, la gestión atencional superior y, en general, con el control cognitivo,6 cuyos déficits hay que englobarlos bajo el llamado síndrome disejecutivo. En segundo lugar, la CPF ventromedial, que gestiona aspectos motivacionales y de la toma de decisiones, en la medida en que parece el área responsable de orientar a los individuos hacia sus metas y cuyas alteraciones configuran diferentes gravedades del síndrome apático. Por último, la CPF orbital, que regula las respuestas emocionales sujetándolas a normas morales o éticas y cuya lesión conlleva conductas inadecuadas, desinhibidas o socialmente reprobables. De esta manera, las tres esferas de la actividad humana —cognición, emoción y conducta— que con frecuencia aparecen alteradas en los trastornos adictivos están relacionadas, entre otras, con la integridad de estas tres áreas funcionales: dorsolateral, ventromedial y orbital. La CPF, además, es la porción de la corteza cerebral que contiene más neuronas sensibles a la dopamina, lo que la relaciona con el funcionamiento atencional y de memoria comentado antes, la planificación y la motivación y el circuito de recompensa que se analizará más adelante.

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LOS GANGLIOS BASALES

 

En el centro de la sustancia blanca se encuentran unas estructuras de sustancia gris, denominadas ganglios basales o núcleos grises de la base, anatómica y funcionalmente diferenciadas, que se han relacionado con el control de las habilidades que han sido procedimentalizadas mediante la práctica, como las rutinas y los hábitos motores. Estos ganglios basales incluyen el putamen, el globo pálido y el núcleo caudado, cuya extensión ventromedial —el núcleo accumbens— resulta esencial para comprender la adicción. En la actualidad se diferencian dos divisiones del núcleo accumbens: la zona central, denominada core, y la corteza, llamada shell. Tradicionalmente, algunos de estos núcleos se agrupan en subdivisiones funcionales como el cuerpo o núcleo estriado, formado por el caudado, el putamen y el núcleo accumbens; e incluso en áreas especializadas, como el estriado dorsal (parte superior del caudado y el putamen) y el estriado ventral (parte inferior y medial del caudado y el putamen junto con el núcleo accumbens). Las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado son el tipo de neurona más densamente cargada de espinas dendríticas de todo el cerebro, lo que las hace estar bien diseñadas para integrar información procedente de diferentes fuentes y son muy relevantes a la hora de entender gran parte de las conexiones que se establecen en el circuito de la adicción que se analizará en adelante. La principal fuente de información aferente de los ganglios basales proviene de núcleos mesencefálicos dopaminérgicos y del lóbulo frontal, tanto de áreas motoras y premotoras como de la corteza prefrontal. Existe una serie de estructuras en estrecha relación funcional con los ganglios basales pero que forman parte del diencéfalo, como es el núcleo subtalámico o parte del mesencéfalo, como el área tegmental ventral y la sustancia negra en sus dos divisiones: parte compacta y parte reticulada.

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AMÍGDALA E HIPOCAMPO

Las amígdalas o cuerpos amigdalinos son un con-junto de núcleos de sustancia gris localizados en la profundidad de los lóbulos temporales, anteriores a los hipocampos, localizados longitudinalmente en la parte más medial de dichos lóbulos temporales. Aunque de los hipocampos siempre suele evocarse en primera instancia su implicación en la formación de nuevos recuerdos, es importante destacar que dicho almacenamiento depende, directamente, y como no puede ser de otra manera, de la motivación que el individuo tenga porque dicho almacenamiento se produzca. En efecto, el sistema atiende, codifica, procesa y almacena la información en función de aspectos fundamentalmente emocionales. Buena parte de la población mundial recuerda qué hacía mientras caían las torres gemelas del World Trade Center de Nueva York, mientras que nadie, o casi nadie, recuerda qué hizo el miércoles anterior o el jueves siguiente. Esto es así porque las amígdalas desempeñan un papel crucial a la hora de asignar la motivación por los procesos memorísticos, de manera que los eventos más emocionalmente activadores incrementarán su función, y ésta aumentará la calidad y la cantidad de los recuerdos.`' La amígdala también envía proyecciones al hipotálamo para activar el sistema nervioso autónomo o a los núcleos reticulares con el objeto de incrementar la excitación (arousal) y que así el individuo esté vigilante —se paralice o huya—; para ello, informa al área tegmental ventral, el locus coeruleus y el núcleo tegmental laterodorsal para la activación de neurotransmisores específicos como la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. En última instancia, la conjugación entre amígdalas e hipocampos es crucial para entender algunos de los problemas de los adictos a la hora de alma-cenar y recuperar su propia historia personal, cuándo necesitan huir de determinadas circunstancias que valoran negativamente o cuánto necesitan acercarse a la sustancia. En este sentido, el estrés psicosocial tiene un papel importante en todos estos procesos: se han hallado receptores de mineralocorticoides en los hipocampos que los hacen especialmente vulnerables al estrés a largo plazo y esta vulnerabilidad puede llegar a evidenciarse con atrofias hipocampales en pacientes con síndrome de Cushing, un trastorno producido por altos ni-veles de cortisol en el torrente sanguíneo. En este sentido, no está claro si el síndrome amnésico que con frecuencia se informa en los adictos es consecuencia del consumo, lo hace vulnerable o, simplemente, es una alteración secundaria a una situación de estrés agudo y crónico.

MODELOS ANIMALES EN LA INVESTIGACIÓN DE LAS ADICCIONES

Desde un punto de vista filogenético, y aunque el tamaño de nuestro encéfalo sea mayor en proporción que el de cualquier otro gran animal, se debe tener en cuenta que la arquitectura celular y molecular del sistema nervioso es, en su mayor parte, compartida por vertebrados e invertebrados. Así, por ejemplo, en la mosca de la fruta pueden encontrarse la mayoría de los neurotransmisores, la mayoría de las moléculas que intervienen en la liberación sináptica y en la recaptación de los receptores, y la mayoría de los canales de neurotransmisión que participan en los vertebrados." Los mecanismos neurales responsables de la emoción y la conducta habrían sido adoptados mediante la selección natural para maximizar la adaptación de los organismos en un sentido darwiniano. El hecho de que aparezca una autoadministración compulsiva de drogas en mamíferos sugiere que éstas actúan sobre sustratos del cerebro que habrían sido conservados a través de la evolución de los mamíferos a nivel anatómico, químico y, quizás incluso, emocional y motivacional. Por este motivo, del estudio neurobiológico con modelos animales es posible extraer información válida que puede extrapolarse a lo que ocurriría cuando un cerebro humano consume drogas. La investigación básica en animales de laboratorio ha permitido avanza r enormemente en la comprensión de los complejos mecanismos que gobiernan la adicción a drogas de abuso. Sin embargo, no existe un modelo animal que emule por completo la adicción tal y como se define en humanos sino que, más bien, existen modelos animales que permiten investigar elementos específicos del ciclo adictivo. Es decir, los modelos animales de adicción son una aproximación experimental que nos per-mite estudiar un fenómeno concreto observado en adictos, por ejemplo: la impulsividad, la compulsión, el refuerzo positivo o negativo, la recaída, etc. Así, en los últimos años se han desarrollado numerosos modelos animales que tratan de mimetizar cada una de estas fases del ciclo adictivo, así como ciertos síntomas observados en adictos.

MODELOS DE REFUERZO POSITIVO

 

Todas las drogas actúan como reforzadores positivos de la conducta, especialmente en los estados iniciales de consumo, por eso se piensa que los efectos placenteros derivados de la activación del sistema de recompensa cerebral constituyen una parte importante en el inicio del ciclo de la adicción. Así, la mayoría de las drogas de abuso que producen dependencia en humanos como la cocaína, el alcohol, la nicotina, los psicoestimulantes, la heroína, etc., son autoadministradas por anima-les de laboratorio. Por ejemplo, los roedores y los primates no humanos son capaces de presionar a voluntad y de forma repetida una palanca para obtener inyecciones intravenosas de morfina o cocaína, es decir, se autoadministran voluntaria-mente la droga. Mediante el modelo de autoadministración de drogas, con todas sus variantes, es posible medir las propiedades reforzadoras de una droga, así como determinados aspectos motivacionales; la adquisición de la conducta de autoadministración de una droga varía dependiendo de sus propiedades reforzadoras y de las diferencias individuales de cada sujeto. En los animales, incluidos los humanos, el potencial adictivo de una droga no es exactamente igual para todos los individuos, a pesar de que se mantengan las mismas dosis y condiciones experimentales, lo cual explica las diferencias interindividuales encontradas en la práctica clínica. Otra técnica empleada en laboratorio para estudiar los circuitos neuronales del refuerzo positivo es la estimulación eléctrica intracraneal (EEIC). Esta técnica permite medir cambios en los sistemas que median el refuerzo durante el curso de la adicción. Olds y Milner describieron en 1954 cómo la estimulación eléctrica de ciertas áreas cerebrales en humanos producía placer.

Hoy se conocen mucho mejor los sistemas neuronales que controlan el comportamiento motivado, y se sabe que las drogas de abuso disminuyen el umbral para la EEIC, lo que significa que alcanzamos más placer tras el consumo de la droga, y esta disminución del umbral de EEIC se correlaciona con el potencial de abuso de la droga. Es decir, las drogas más adictivas inducirán una mayor disminución del umbral EEIC. Los estímulos ambientales (p. ej., los visuales u olfativos) pueden asociarse a las propiedades reforzadoras de las drogas mediante el condiciona-miento clásico, convirtiéndolos en reforzadores secundarios. Estos reforzadores secundarios tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la adicción y las recaídas; de ahí que, por ejemplo, siempre se recomiende al adicto no volver a los

ambientes en los que es probable que se desencadene un consumo no deseado. Así, las propiedades reforzadoras de una droga también pueden medir-se experimentalmente mediante la preferencia de lugar condicionada, que consiste en medir el tiempo que el animal elige pasar libremente en un determinado compartimento, visualmente diferenciado de otros, y que con anterioridad ha sido asociado a la inyección de la droga.

MODELOS DE ABSTINENCIA

Los modelos animales también nos permiten hacer aproximaciones al estado de abstinencia a las drogas de abuso. En general, las respuestas fisiológicas que el organismo genera durante la fase de abstinencia son opuestas a las observadas durante el consumo agudo de la droga. Por ejemplo, si el consumo de cocaína produce euforia y placer, durante una fase de abstinencia tras el consumo crónico el cuerpo reaccionará produciendo anhedonia y malestar. Algunas drogas, como los opiáceos o el alcohol, manifiestan signos físicos de abstinencia más claros que otras, como los psicoestimulantes. En animales de laboratorio pueden medirse fácilmente los signos físicos de la abstinencia, como temblores, diarrea, parpadeo de los ojos, irritabilidad, postura anómala, pérdida de peso, vocalizaciones, rigidez de la cola, etc. Existen esca-las de valoración estandarizadas para la medida de los signos físicos de dependencia a la nicotina, los opiáceos o el alcohol. Pero no son menos interesantes las medidas motivacionales que pueden hacerse para comprender los mecanismos adaptativos que llevan a la drogadicción. Algunas de estas medidas motivacionales incluyen el laberinto en cruz elevado o la EEIC. Mediante el laberinto elevado en cruz se puede medir el estado de ansiedad de un animal, cuantificando del tiempo que pasa y el número de entradas que hace en una plataforma elevada abierta, desde donde se vislumbra la altura a la que está situado, respecto al tiempo y el número de entradas en una plataforma contigua cerrada, donde el animal no tiene visibilidad. Los animales ansiosos prefieren permanecer en la plataforma cerrada porque la perciben como más segura.

La EEIC nos ofrece también información sobre los mecanismos adaptativos durante la abstinencia; si el consumo de drogas disminuía el umbral de recompensa por un mayor refuerzo, durante la abstinencia se observan aumentos en el umbral de EEIC, lo cual sugeriría que el consumo de sustancias adictivas dificulta, en cierta medida, la obtención de placer con otras tareas cotidianas.

Modelos de recaída

Los procesos neurobiológicos que sustentan la recaída en el consumo también pueden estudiarse en la investigación básica. ¿Cómo se explica que un ex fumador vuelva a recaer tras varios meses de abstinencia? ¿Qué factores influyen en que se produzca esta recaída? Los modelos animales pueden mimetizar esta situación mediante la extinción de la conducta de autoadministración y el reinicio en la búsqueda de la droga. Así, un animal que recibe inyecciones intravenosas de nicotina cada vez que presiona voluntariamente una palanca, dejará de hacerlo progresivamente cuando la droga ya no esté disponible, hasta que la conducta se extinga. En ese momento, ciertos estímulos específicos pueden reiniciar la conducta de búsqueda de la sustancia. Efectivamente, ese animal que ha dejado de estar en contacto con la droga y ha extinguido su comportamiento puede retornarlo si se le inyecta una dosis baja de aquélla, si se le muestra un estímulo visual previamente asociado a la obtención de la droga o si se le somete a un estímulo estresante, como por ejemplo recibir una pequeña descarga eléctrica. De esta manera, se puede afirmar que los factores que inducen a la recaída son, principal-mente, la reexposición a bajas dosis de la droga, la aparición de estímulos condicionados y el estrés, que aparecerá en diferentes ocasiones a lo largo de toda la obra como uno de los factores de mayor interés, dado que tiene la propiedad de incrementar en los humanos la sintomatología prefrontal y empeorar el rendimiento ejecutivo del individuo.

Modelos de transición a la dependencia

Los cambios neurobiológicos que subyacen a la toma de drogas son diferentes dependiendo de la fase de consumo en la que nos encontremos; es decir, las adaptaciones neuronales en una fase de uso serán reversibles e inapreciables, mientras que aquellas adaptaciones producidas por el abuso o la adicción pueden perdurar durante mucho más tiempo. Por este motivo, y aunque durante cierto tiempo se han estudiado los efectos de las drogas en comparación con un estado libre de éstas, parece necesario recurrir a modelos animales más sofisticados para entender los cambios neurobiológicos de la transición a la adicción, comparando sujetos que consumen droga sin ser necesariamente dependientes a ella con otros sujetos que muestran signos de dependencia a la sustancia. Los modelos animales desarrollados más recietemente tratan de mimetizar síntomas específicos definidos por criterios diagnósticos DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), de manera que tienen una mayor validez predictiva para el estudio de la adicción. Por ejemplo, uno de los fenómenos que caracterizan el desarrollo de la adicción, y que está recogido como criterio diagnóstico, es el incremento en la frecuencia y la cantidad de la droga que se consume. Esta conducta compulsiva de la adicción puede estudiarse mediante modelos de escalada en la autoadministración de drogas. Así, se ha observado que anima-les expuestos diariamente a períodos muy cortos (p. ej., 1 h) de autoadministración presentan unos niveles constantes de consumo de la droga que se mantiene durante varias semanas. Sin embargo, una exposición diaria prolongada a la droga (p. ej., 6 h) modifica gradualmente el patrón de consumo, observándose incrementos progresivos día a día en la cantidad de droga consumida —escalada en el consumo— hasta alcanzarse un nivel plateau (o techo) a las semanas. Es decir, los consumos voluntarios de la droga en una situación en la que el animal se autoadministra libremente la sustancia, que está disponible durante un tiempo limitado, difieren del todo dependiendo de si el animal ha tenido un acceso restringido o prolongado a la droga, incluso si se compara solamente la primera hora de autoadministración para equiparar los períodos de tiempo. Los animales que presentan una escalada en el consumo muestran también una motivación exacerbada por la droga que puede cuantificarse experimentalmente. Modificar las condiciones de autoadministración, desde presionar la palanca para una autoadministración hasta tener que presionar progresiva-mente cada vez más veces para obtener una sola dosis, permite medir hasta qué punto el animal es capaz de esforzarse para conseguir la droga. Si se somete a este paradigma a los animales expuestos a un acceso restringido y prolongado a la droga, se observa que estos últimos responden con una persistencia mucho mayor, emulando de nuevo criterios clínicos, como mostrar un deseo persistente por la droga, incapacidad de controlar la toma, o dedicar mucho tiempo a obtener la sustancia adictiva. De hecho, estos animales se olvidan incluso de actividades básicas como comer o beber cuando están en las jaulas de autoadministración. Existen otros modelos de dependencia a drogas que mimetizan criterios específicos usados para el diagnóstico de una adicción. Por ejemplo, el uso continuado de una droga que hace el adicto a pesar de conocer sus consecuencias negativas físicas o psíquicas es otro criterio de diagnóstico de adicción, y puede mimetizarse en el laboratorio asociando la autoadministración de la droga con un castigo; los animales inducidos experimentalmente en una adicción severa continúan administrándose la droga ¡a pesar de recibir un castigo por ello!

NEUROBIOLOGÍA DEL USO, EL ABUSO Y LA ADICCIÓN A DROGAS 

Para analizar qué ocurre en el cerebro cuando entra en contacto con una droga es necesario definir y establecer la distinción entre el uso, el abuso y la dependencia o adicción. Se considera fase de uso de una droga la iniciación al consumo o al uso meramente recreativo y excepcional; es una fase en la que se experimentan los efectos placenteros del consumo y la activación del sistema de recompensa cerebral o circuito de refuerzo. El consumo de una droga en esta fase no implica que el usuario sea adicto a ella ni que vaya a serlo, aunque el contacto con la sustancia durante esta fase es un prerrequisito para que más adelante pueda establecerse una pauta de abuso o incluso de dependencia. La fase de abuso implica un consumo recurrente de la sustancia, a pesar de percibirla como algo dañino, y de incrementar el riesgo de que se produzcan efectos adversos en los planos personal, laboral o social. En este sentido, se puede afirmar que el uso y el abuso difieren, además de en intensidad, duración y frecuencia, en las consecuencias que producen; emborracharse una noche puntual de un fin de semana no parece un problema grave (uso) siempre que no se haga a menudo aunque haya que madrugar al día siguiente para ir al trabajo (abuso). Desde el punto de vista neurobiológico, en esta fase de abuso comienzan a producirse diversas neuroadaptaciones cerebrales que, supera-do un punto crítico o punto de transición, suponen que el sujeto ha desarrollado una adicción. La fase de dependencia o adicción supone la consolidación de múltiples y complejas neuroadaptaciones que van a mantenerse a largo plazo. Estas neuroadaptaciones son el sustrato neurobiológico de la automatización del consumo que tradicionalmente ha sido relacionada con la actividad de los ganglios basales y sus proyecciones dopaminérgicas. En efecto, parece que tras estas tres fases se esconde un aprendizaje procedimental relativamente clásico en el que, en palabras de Schneider y Shiffrin:' a) «casi siempre se activa como respuesta a una con-figuración estimular específica»; b) «se activa de manera automática sin necesidad de control activo o atención por parte del sujeto», y c) «opera a través de un juego permanente de conexiones que requiere una considerable cantidad de práctica para desarrollarse». La adicción y, más concretamente, las habilidades motoras de la preparación de la sustancia y la autoadministración, permanecerán en el sistema del adicto para siempre.

La dopamina y el circuito de recompensa

El consumo de sustancias adictivas es una conducta reforzada, como la alimentaria o la sexual. Se define como refuerzo la actividad de ciertos sistemas neurales que actúan incrementando la probabilidad de un comportamiento que mantenga el contacto del individuo con un estímulo, ya sea en el presente o en el futuro, puesto que es una actividad percibida como gratificante (placentera o reductora del malestar). En el caso de la conducta alimentaria o sexual, el refuerzo serviría para mantener un comportamiento adaptativo —la supervivencia de la especie—, mientras que la adicción supone un comportamiento no adaptativo. Tanto los reforzadores naturales —la comida— como los artificiales —las drogas de abuso— activan un sistema neural básico denominado circuito de recompensa o de refuerzo. Tradicionalmente se ha identificado este sistema con un neurotransmisor específico, la dopamina, dado que el principal circuito involucrado posee proyecciones dopaminérgicas: el sistema mesocorticolímbico. En efecto, los cuerpos o sornas de las principales neuronas dopaminérgicas están localizados en el área tegmental ventral y envían proyecciones hacia el núcleo accumbens y la CPF medial (cingulado anterior). El núcleo accumbens, a su vez, está conectado con el núcleo pálido ventral, compuesto por neuronas gabaérgicas, que conectan de nuevo con el área tegmental ventral, y todo este sistema está regulado, a su vez, por conexiones glutamatérgicas procedentes de la CPF y de estructuras límbicas como la amígdala y el hipocampo.

Este juego de conexiones, representado en la siguiente figura, es lo que se conoce como el circuito de recompensa o de refuerzo. Todas las drogas de abuso inducen una liberación de dopamina en el sistema mesocorticolímbico, específicamente en el núcleo accumbens, aunque dependiendo de la sustancia adictiva, los mecanismos de liberación de dopamina difieren. Algunas drogas, como la metanfetamina, incrementan los niveles extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens mediante el vaciado directo de las vesículas que contienen dopamina en la neurona; otras, como la cocaína, lo hacen mediante el bloqueo de la proteína que transporta la dopamina del espacio extracelular al interior de la neurona; un mecanismo éste compartido también con la metanfetamina.

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Otras drogas, como los opiáceos, actúan a través de receptores opioides mu inhibiendo a interneuronas gabaérgicas en el área tegmental ventral, lo que estimula la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. La nicotina parece actuar a través de la unión a receptores nicotínicos de la acetilcolina localizados en neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y núcleo accumbens —aunque no exclusivamente ya que se conocen otros mecanismos—, mientras que los cannabinoides actúan sobre receptores CB 1 localizados en neuronas del circuito mesocorticolímbico. Las drogas de síntesis, como el éxtasis, afectan también a la concentración de dopamina e inducen la liberación masiva de otros neurotransmisores como la serotonina. Los mecanismos exactos de cómo actúa el alcohol no se han descrito todavía, aunque se sabe que es capaz de activar distintos sistemas de neurotransmisores que interactúan entre sí, como el sistema opioide endógeno, el sistema dopaminérgico, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), los endocannabinoides y el glutamato. Independientemente de su mecanismo de libe-ración, la dopamina parece participar en la anticipación del refuerzo en sí, en la conducta de búsqueda de droga, ya que desempeña un importante papel en la atribución de propiedades reforzadoras secundarias a cienos estímulos condicionados o incentivos de la conducta. Los incentivos son señales que indican que se acerca el refuerzo o que está accesible. Es decir, durante el consumo de una droga ciertos estímulos ambientales neutros (un olor, una luz, un sonido, etc.) pueden adquirir propiedades de refuerzo secundarias al asociarse con los reforzadores (la sustancia adictiva).

Dichos estímulos condicionados son estímulos incentiva-dores de la conducta que podrían activar la liberación de dopamina, facilitando la conducta de búsqueda de la droga. Algunas investigaciones señalan que, en animales entrenados para autoadministrarse una determinada sustancia, los niveles de dopamina aumentaban de inmediato antes de recibir la inyección de droga, y disminuían después para volver a incrementar progresivamente anticipando la próxima inyección. Así pues, el papel de la dopamina es más importante en la conducta preparatoria de búsqueda o anticipación que en la respuesta de consumo en sí. Robinson y Berridge describieron que el refuerzo está dividido en dos componentes: el que regula el deseo de consumir la droga, y el que regula el placer por el consumo de ésta» Ambos componentes del refuerzo están claramente disociados en el adicto, como se verá más adelante, y están regulados por sistemas neurales diferentes: la dopamina mediaría el deseo mediante la atribución a los incentivos, mientras que otros sistemas como los opioides o el GABA participarían en la evaluación del placer.

Neuroadaptaciones en la adicción

Las propiedades reforzadoras positivas de las drogas explican el consumo de la sustancia adictiva durante la fase de uso. En primer lugar, el consumidor busca la droga por las sensaciones placenteras que le produce su consumo. Sin embargo, la consolidación y el mantenimiento de la adicción se explican mejor mediante fenómenos de refuerzo negativo, en los que no se consume para obtener placer sino para aliviar la sintomatología negativa asocia-da a la abstinencia, como la ansiedad o la anhedonia. De hecho, la retirada de la droga tras una fase de consumo crónico produce el llamado síndrome de abstinencia. Durante la abstinencia, el descenso de mediadores hedónicos positivos, como la dopamina, la serotonina, los opioides y el GABA, provoca un estado hedónico negativo caracterizado por disforia (dopamina y serotonina), sensaciones dolorosas (opioides) y estados de ansiedad (GABA). Estos mecanismos compensatorios pueden afectar al mismo sistema neuroquímico (adaptaciones intrasistema) o a diferentes sistemas neuroquímicos (adaptaciones intersistemas). Es decir, la retirada de la cocaína puede inducir no solamente la disminución de dopamina consecuencia de la masiva liberación de este neurotransmisor (adaptación intrasistema), sino también la activación de sistemas neuronales opuestos como la liberación del neuropéptido opioide dinorfina (adaptación intersistema), contribuyendo ambos al estado emocional negativo durante la abstinencia.

El uso continuado de drogas puede producir tolerancia. La tolerancia se define como una menor sensibilidad a los efectos inducidos por la droga, que aparece gradualmente tras el consumo de la sustancia adictiva, lo que lleva al individuo a incrementar la dosis de ésta para obtener los mismos efectos que tras los primeros consumos. Esta tolerancia puede deberse a un incremento en los mecanismos homeostáticos internos que tratan de eliminar la droga y situar al cuerpo en un estado libre de droga. Por ejemplo, el aumento en la actividad de las enzimas que degradan la droga, o la desensibilización de los receptores celulares donde actúa la sustancia, son mecanismos que nuestro cuerpo utiliza para frenar el efecto de la droga en el organismo. Si estos mecanismos están sobreactivados, cuando se introduce la droga de nuevo en el organismo ésta actuará con menos intensidad y serán necesarias dosis mayores para conseguir el mismo efecto. Es muy interesante el hecho de que algunas drogas como los opioides y los cannabinoides pueden producir tolerancia cruzada, es decir, el consumo de una de ellas produce tolerancia a los efectos de la otra. Este fenómeno puede implicar que existan mecanismos biológicos comunes para diferentes drogas de abuso. Por otro lado, el consumo de drogas también puede inducir el fenómeno de sensibilización, que es el aumento progresivo y persistente de algún efecto producido por aquéllas.

En condiciones experimentales se ha descrito ampliamente el fenómeno de sensibilización conductual tras la ad-ministración repetida de psicoestimulantes, que consiste en la hiperlocomoción potenciada que se observa tras la inyección de estas drogas. La sensibilización y la tolerancia no son fenómenos excluyentes el uno del otro, es decir, una droga puede provocar tolerancia a los efectos placenteros pero inducir sensibilización a los efectos nocivos, por lo que, en este caso, un aumento de la dosis tendría consecuencias fatales para el consumidor. La teoría de la sensibilización de Robinson y Berridge" propone que durante la primera etapa del consumo de una droga se desencadenan fenómenos de placer y deseo, componentes ambos del refuerzo. Seguidamente, se produce el aprendizaje asociativo, donde el contexto u otro estímulo neutro se asocia al consumo de la droga y se produce la atribución de incentivos, es decir, los estímulos asociados a la droga se convierten ahora en estímulos fuertemente buscados y deseados por sí mismos, y todo el contexto que rodea al consumo se ve como algo positivo, obviando los efectos negativos generados por el consumo de la droga. A medida que la adicción avanza ocurre un fenómeno de sensibilización hacia el deseo de consumir, es decir, la necesidad de consumo aumenta progresivamente, mientras que se produce tolerancia al placer originado por la droga, ya que cada vez son menores los efectos placenteros obtenidos tras el consumo. Esta situación da lugar a que el adicto sienta un fuerte deseo de obtener la droga, a pesar de que su consumo no le produzca ya reacciones placenteras. La adicción comprende una serie de mecanismos contraadaptativos que van más allá de las meras propiedades reforzadoras de las drogas.

Según Koob et al. la adicción es un ciclo comprendido por diferentes fases en espiral —anticipación, intoxicación y abstinencia— que llevan al consumo recurrente de la droga. La impulsividad domina las primeras fases del ciclo, mientras que el comportamiento compulsivo es predominante en las fases finales. A medida que un individuo transita de la impulsividad a la toma compulsiva, se produce un cambio sustancial en los motivos que llevan al consumo de la droga: mientras que las propiedades reforzadoras positivas de la droga explican los consumos en fases iniciales, el refuerzo negativo tiene un papel muy importante en el mantenimiento y la consolidación de la adicción. Las distintas fases del ciclo adictivo se retroalimentan entre sí a medida que se van haciendo más intensas, y al final llevan al sujeto a la adicción. Según esta teoría alostática, las distintas fases en espiral de la adicción inducen una activación de sistemas de refuerzo y de sus oponentes, los sistemas de antirrefuerzo o de estrés. A medida que se transita hacia fases más avanzadas del proceso adictivo, adquiere gran importancia la participación de estos sistemas antirrefuerzo, liberando moléculas que median procesos de estrés, de modo que se entra en un estado emocional negativo que constituye la motivación más poderosa para la recaída en el consumo. Es decir, se pierden los elementos de ajuste de la homeostasis interna, de manera que un estado emocional que debiera ser neutro cuando no existe consumo de droga pasa a ser un estado emocional fuertemente negativo, un estado alostático, un estado patológico a fin de cuentas, caracterizado por la búsqueda compulsiva de la droga. En fases avanzadas de la adicción, el consumo de la sustancia adictiva devuelve al individuo, como mucho, al estado neutro, pero ya no obtendrá los placeres derivados de la droga que obtenía en los inicios. Los sustratos neuroanatómicos de los sistemas antirrefuerzo o sistemas de estrés se localizan principalmente en un circuito específico del cerebro basal denominado amígdala extendida, que conecta estructuras como el núcleo central de la amígdala con el núcleo del lecho de la estría terminal y una parte del núcleo accumbens (shell).

Estas estructuras muestran similitudes morfológicas, inmunohistoquimicas y de conectividad. La amígdala extendida recibe aferencias del hipocampo, la amígdala basolateral, la corteza prefrontal, el hipotálamo lateral, la ínsula y el mesencéfalo. Las eferencias de este circuito comprenden el área tegmental ventral, el pálido ventral, el tronco cerebral, y de nuevo el hipotálamo lateral. En los circuitos de la amígdala extendida se liberan neurotransmisores y péptidos del sistema de refuerzo, pero sobre todo los mayores componentes del denominado sistema antirrefuerzo (mediadores que se oponen al sistema de refuerzo), que incluyen potencialmente al neurotransmisor noradrenalina, el péptido opioide dinorfina, el neuropéptido hipotalámico orexina, la hormona vasopresina y el factor liberador de corticotropina (CRF, corticotropinreleasing factor), que es la sustancia que normalmente con-trola las respuestas hormonales, simpáticas y comportamentales ante estímulos de estrés. La mayoría de las neuronas de la amígdala extendida son gabaérgicas y responden a los sistemas de estrés mencionados, y pueden actuar como interneuronas conectadas a otras neuronas gabaérgicas en las vías eferentes mencionadas.

 

Todas las drogas de abuso activan el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHA) durante las fases iniciales de consumo y abstinencia aguda, y tanto el CRF como la vasopresina en el hipotálamo controlan este proceso. La activación de este eje es una respuesta clásica al estrés, que induce la liberación de CRF en el núcleo paraventricular del hipotálamo que originará la secreción de la hormona adrenocorticotropa por las células neurosecretoras de la adenohipófisis, dando lugar a la liberación de glucocorticoides por la corteza de las glándulas suprarrenales. Estos glucocorticoides pueden frenar su propia vía de producción mediante un mecanismo de inhibición del sistema (retroalimentación negativa) actuando en el hipotálamo. Por tanto, la producción del CRF ocurre durante las fases agudas de consumo; sin embargo, a medida que el ciclo adictivo avanza, el eje HHA muestra tolerancia y los glucocorticoides podrían sensibilizar el CRF en estructuras extrahipotalámicas, como la amígdala extendida. Una perspectiva común en la adicción es que, con el uso repetido, la toma de la droga se vuelve un hábito y es menos susceptible de que puedan modularlo factores medioambientales. La adicción está relacionada con cambios neuroplásticos en los circuitos corticoestriatales que desempeñan un papel importantísimo en los comportamientos adaptativos. Kalivas et al." " sostienen que una desregulación del glutamato cerebral induce cambios neuroplásticos en circuitos corticoestriales que impiden a la corteza prefrontal ejercer su control sobre el núcleo accumbens, y se pierde así el freno cortical sobre el comportamiento, lo cual origina una incapacidad para el control de los impulsos, dando lugar a la toma compulsiva de la sustancia adictiva. Estos cambios neuroplásticos en la homeostasis del glutamato son de larga duración y también podrían ser responsables de cambios permanentes en los procesos de memoria y aprendizaje, que en condiciones normales permiten modificar nuestro comportamiento en respuesta al entorno y generar comportamientos adaptativos.

Se sabe que el consumo de la gran mayoría de las drogas de abuso induce alteraciones en la plasticidad neuronal. Estas alteraciones de la plasticidad son tanto sinápticas, es decir, cambios en la neurotransmisión y la eficiencia de las sinapsis, como estructurales, referidas a cambios en la morfología de las dendritas y espinas dendríticas, formación o eliminación de sinapsis, o alteraciones en la neurogénesis. Estos cambios en la plasticidad neuronal pueden afectar a la eficiencia de las sinapsis mediante fenómenos de potenciación a largo plazo o depresión a largo plazo; uno y otro son procesos clave para el aprendizaje y la memoria y ejercen un papel principal a la hora de mantener y consolidar la adicción. Es decir, el uso repetido de la droga modifica los circuitos neuronales que subyacen al aprendizaje asociativo, permitiendo la consolidación de una memoria no adaptada, de manera que el adicto presenta una mayor sensibilidad de los circuitos de memoria para las expectativas condicionadas de conseguir la droga.

 

Esta teoría de homeostasis del glutamato hila con la teoría del aprendizaje mediada por el neurotransmisor dopamina: la adicción podría considerarse como una forma de aprendizaje aberrante, en el que las conductas compulsivas serían el resultado de una persistente y errónea predicción de refuerzo positivo en el adicto. Everitt y Robbins!" explican la transición del consumo voluntario de una sustancia adictiva hacia un consumo habitual que se convierte en compulsivo mediante una progresión de cambios neurales desde el núcleo accumbens —parte del es-triado ventral— que mediaría los aspectos motivacionales y de refuerzo, hacia el estriado dorsal, también inervado por proyecciones dopaminérgicas y responsable de la generación de hábitos y el uso compulsivo. A estos cambios se sumaría una progresiva disminución del control que ejerce la CPF sobre el comportamiento, en este caso el consumo, de manera que dicho consumo se convertiría en un acto repetido (hábito) e incontrolado en el adicto. Este déficit prefrontal ha sido estudiado también mediante técnicas de neuroimagen, como se verá en el capítulo siguiente, y es una de las dianas de la evaluación y la rehabilitación neuropsicológica.

 

Como se ha mostrado hasta ahora, tanto el circuito glutamatérgico corticoestriatal como el dopaminérgico mesoestriatal mediarían el procesamiento de información sensorial hacia comportamientos adaptativos, y profundas alteraciones en ambos circuitos serían responsables de la adicción. Los lóbulos frontales ejercen un control sobre el cuerpo estriado mediante conexiones llamadas circuitos corticoestriatales, que tienen un papel jerárquico en el funcionamiento de dos subsistemas: a) el mesocorticolímbico, que comprende principalmente la CPF, la amígdala, el núcleo accumbens y el área tegmental ventral, y b) el circuito motor, que incluye la corteza motora, el estriado dorsal y la sustancia negra de los ganglios basales. A medida que el ciclo de la adicción avanza, el circuito motor adquiere mayor importancia ya que, como se ha comentado, el comportamiento se ha aprendido de manera procedimental y está bien establecido; se convierte en algo automático, que apenas requiere ni solicita control consciente y que se activa ante la mera aparición de las condiciones ambientales en las que se aprendió.

VULNERABILIDAD GENÉTICA A LA ADICCIÓN

¿Hay personas más susceptibles de convenirse en adictas que otras? ¿Existen factores biológicos que expliquen la vulnerabilidad a la adicción? Las investigaciones preclínicas en animales y los estudios de neuroimagen en humanos sugieren que existen factores biológicos que hacen a unos individuos más susceptibles que otros a los efectos de las drogas de abuso. Sin embargo, no debemos perder de vista la importantísima influencia de los factores psicosociales en la aparición o protección de la adicción. Considérese, por ejemplo, el caso de dos hermanos gemelos criados en ambientes familiares, sociales y culturales distintos. En este caso dos personas con una carga biológica idéntica pueden desarrollar o no adicción dependiendo de los factores epigenéticos, ambientales, sociales, familiares, etc., que rodearon al individuo.

Determinar los factores biológicos que predispongan o faciliten el proceso adictivo no es una tarea sencilla, puesto que se han identificado más de cuatrocientos genes diferentes que potencialmente podrían participar en la vulnerabilidad a la adicción, y algunos de ellos son responsables de la codificación de proteínas para receptores de dopamina, de gaba, receptores opioides, o enzimas de degradación de alcohol, por ejemplo. Uno de los factores biológicos más estudiados relacionados con la vulnerabilidad a la adicción es la regulación a la baja (descenso) de los receptores dopaminérgicos D2. Mediante técnicas de neuroimagen se ha observado que los consumidores de la mayoría de las drogas de abuso presentan una hipofuncionalidad en dichos receptores de dopa-mina que se ha relacionado con la susceptibilidad a los efectos reforzadores positivos de las drogas, de manera que una menor densidad o actividad de receptores D2 implicaría menos efectos placenteros obtenidos tras estímulos reforzadores y, por ello, un mayor riesgo de búsqueda de drogas para incrementar los efectos placenteros. Dicho de otro modo, una disminución en la cantidad o funcionalidad de los receptores D2 podría indicar un riesgo biológico de vulnerabilidad a la adicción.

 

No obstante, estos resultados deben considerar-se con cautela, puesto que la disminución de receptores D2 observada en adictos podría ser tanto la causa que impulsó la toma de la droga como una consecuencia del consumo, puesto que no disponemos de estudios longitudinales que hagan un seguimiento de los individuos antes de iniciar el consumo y en el estado adicto. También se han identificado alteraciones en otros sistemas de neurotransmisión, como una disminución en la actividad del glutamato y el sistema opioide, con una mayor susceptibilidad a la adicción. Un caso interesante que muestra la influencia de determinados factores biológicos en la vulnerabilidad a la adicción es el de la población asiática y el alcoholismo» Un alto porcentaje de los asiáticos presentan una baja incidencia de alcoholismo si la comparamos con otras poblaciones como la europea, donde el consumo de alcohol y la incidencia de alcoholismo son elevados.

Entre la población general asiática es frecuente una mutación estructural en el gen que codifica la enzima aldeahiclo deshidrogenasa (ALDH), una de las enzimas encargadas de metabolizar el alcohol. La mutación en un alelo específico de dicho gen origina una isoforma de la enzima ALDH inactiva, y esto lleva a la acumulación en el organismo de un subproducto del alcohol, el acetaldehído. El acetaldehído es un compuesto aversivo, que induce náuseas y malestar, así que las personas con esta mutación no beben alcohol regularmente, y si lo hacen, la intoxicación alcohólica es más grave, por lo que no presentan riesgo de alcoholismo. Es decir, la carencia de un tipo de ALDH funcional protege frente al alcoholismo. De hecho, existen tratamientos farmacológicos contra el alcoholismo basados en el efecto aversivo del acetaldehído, como es el caso del disulfiram que se comentará en el capítulo 10, que inhibe la enzima ALDH aumentando las concentraciones de acetaldehído en sangre, por lo que el individuo bajo tratamiento disminuirá el consumo de alcohol para no sentir los efectos tóxicos del acetaldehído.